Ki: 30-50 nM (BRD4 bromodomain)
MS436, through a set of water-mediated interactions, exhibits low nanomolar affinity (estimated K i of 30-50 nM) with preference for the first bromodomain over the second. MS436 effectively inhibits BRD4 activity in NF-κB-directed production of NO and pro-inflammatory cytokine interleukin-6 in murine macrophages. MS436 represents a new class of bromodomain inhibitors and will facilitate further investigation of the biological functions of the two bromodomains of BRD4 in gene expression. MS436 exhibits potent affinity of an estimated K i =30-50 nM for the BRD4 BrD1 and a 10-fold selectivity over the BrD2, which is achieved through a unique set of water-mediated intermolecular interactions.
144-83-2
2835-95-2
1395084-25-9
B. (E)-4-((2-氨基-4-羥基-5-甲基苯基)二氮烯基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成：向攪拌的4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺（12g，0.048mol）在甲醇和乙腈（1:1, 240mL）的混合溶液中緩慢加入濃鹽酸（20.4mL），保持反應(yīng)溫度在0℃至-2℃下攪拌5分鐘。隨后，在惰性氣氛保護(hù)下，滴加亞硝酸異戊酯（6.48mL，0.553mol），滴加時(shí)間控制在10分鐘內(nèi)，滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在0℃下繼續(xù)攪拌45分鐘。同時(shí)，制備2-甲基-5-氨基苯酚（5.92g，0.0481mol）和碳酸鉀（33.2g，0.24067mol）在水（500mL）中的均勻溶液，通過(guò)氮?dú)獯祾?5分鐘進(jìn)行脫氣處理。脫氣完成后，通過(guò)套管將該溶液加入到預(yù)先制備并保持在0-5℃的重氮鹽溶液中，所得反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至6，過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液用乙酸乙酯（2×300mL）萃取，合并有機(jī)相，減壓蒸餾除去溶劑，得到橙紅色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法（使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，進(jìn)行兩次純化）純化，最終得到目標(biāo)化合物(E)-4-((2-氨基-4-羥基-5-甲基苯基)二氮烯基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺（2.6g，收率14%）。TLC條件：5%甲醇/二氯甲烷，Rf值：0.5。HPLC純度：98.63%，批號(hào)：IP 10041325。熔點(diǎn)：217.2℃。質(zhì)譜：383（M + 1）。1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ：9.22（寬峰，1H），8.0（多重峰，3H），7.9（雙峰，2H），7.72（三重峰，1H），7.54（單峰，2H），7.2（雙峰，1H），6.8（三重峰，1H），2.21（單峰，6H）。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: WO2012/116170, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 22, p. 9251 - 9264