貝尼地平性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是常見的心血管疾病，近20年鈣拮抗劑尤其二氫吡啶類廣泛應(yīng)用于降壓治療，它們的降壓效果確切，耐受良好，起效緩慢，達(dá)峰時間長，不引起神經(jīng)體液系統(tǒng)反射性的興奮，已在高血壓及其相關(guān)疾病得到了廣泛應(yīng)用。長效鈣拮抗劑的安全性已經(jīng)在循證醫(yī)學(xué)中得到證實(shí)。
傳統(tǒng)的鈣拮抗劑，主要作用于L型鈣通道，而新型的鈣拮抗劑貝尼地平在臨床常用劑量下，不僅作用于L型鈣通道，對T型和N型鈣通道也有相當(dāng)強(qiáng)的作用。貝尼地平是新型的長效鈣離子拮抗劑，研究表明貝尼地平對血管平滑肌細(xì)胞具有高度的選擇性，具有緩慢且持續(xù)的降壓作用；具有保護(hù)缺血心肌、抑制缺血再灌注后的心肌壞死及細(xì)胞凋亡、抑制心肌細(xì)胞的低氧損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用；并具有獨(dú)特的擴(kuò)張腎臟入球小動脈、出球小動脈作用，在提高腎血流量同時，不增加腎小球囊內(nèi)壓。它具有獨(dú)特的“Membrance Approach”作用機(jī)制與“3亞型鈣通道阻滯機(jī)制”?！癕embrance Approach”作用機(jī)制表現(xiàn)為血藥濃度與持續(xù)降壓效果之間的相對獨(dú)立性；3型鈣通道阻滯作用表現(xiàn)為貝尼地平的多臟器保護(hù)功能。
此外，它被用于治療缺血性心臟病時，其抗氧化和增加一氧化氮產(chǎn)生的作用也同樣受到了關(guān)注事實(shí)上，在治療血管痙攣性心絞痛的方面，它比其他鈣拮抗劑發(fā)揮出了更好的預(yù)期效果很多試驗(yàn)對該藥的降壓效果及用藥安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，它的降壓效果明顯，特別適合用于中國老年人輕中度原發(fā)性高血壓的治療.一些研究還表明，它可以延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展更好地預(yù)防腦血管意外。
貝尼地平是第二代長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，于1991年作為抗高血壓藥和抗心絞痛藥獲準(zhǔn)在日本上市，2005年登陸中國。
貝尼地平為Ⅱb類鈣拮抗劑，與細(xì)胞膜鈣通道結(jié)合，抑制鈣離子內(nèi)流，擴(kuò)張冠狀動脈和外周血管。結(jié)合后顯示持續(xù)藥理作用，與血藥濃度無關(guān)，有緩慢而持續(xù)的降壓作用。勞累性心絞痛者口服本品顯示，對運(yùn)動負(fù)荷引起的缺血性變化具有改善作用。在降壓作用的同時改善腎功能，顯著增加腎血流量。激活內(nèi)皮一氧化氮合成酶和增強(qiáng)其基因表達(dá)，增加一氧化氮生成，并通過其抗氧化作用抑制一氧化氮滅活，擴(kuò)大一氧化氮生物活性，抑制血管重塑，對血管內(nèi)皮起保護(hù)性作用。
甲基-3-硝基亞芐基乙酰乙酸酯與N-芐基-3-哌啶基3-氨基巴豆 酸酯在異丙醇或甲醇溶劑中回流環(huán)合得到貝尼地平。反應(yīng)方程式如下所示：
圖1為貝尼地平的合成路線
尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。作用于細(xì)胞膜上鈣離子通道，阻滯鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，使其保持正常的生理功能。對腦血管的作用尤為突出，對大腦有抗血管收縮和抗局部缺血的作用，并能抑制和解除各種血管活性物質(zhì) (如去甲腎上腺素、5-羥色胺、前列腺素、過氧化氫、組胺等) 所引起的血管收縮，對直徑小于100μm的小動脈作用最強(qiáng)。能擴(kuò)張腦血管并使腦血流量增加，使受損和缺血的腦區(qū)比正常腦區(qū)血流量灌注增多，無“竊血”現(xiàn)象。能有效預(yù)防和治療因蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管痙攣和由此引起的腦組織缺血性損傷，改善腦血流量，促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)。對周圍血管也有一定的擴(kuò)張作用，可降低血壓。另外，本品還可與腦內(nèi)某些特異受體結(jié)合，這些受體主要在海馬和皮質(zhì)的神經(jīng)元等大腦內(nèi)參與學(xué)習(xí)和記憶的區(qū)域，參與調(diào)節(jié)鈣離子流入神經(jīng)細(xì)胞，有抗抑郁、改善意識及記憶功能，對老年性抑郁癥療效較好。促進(jìn)智力作用要比腦復(fù)康和長春胺強(qiáng)。
本品口服吸收迅速，口服 45～60分鐘后即達(dá)血藥峰濃度，正常人一次口服60mg，60分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)31μg/L。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%。分布廣泛，以肝、腎濃度較高，血漿、肺和心臟次之，腦脊液中藥物濃度最低。主要在肝臟代謝，以甲基化、氧化、羥化物、與葡萄糖醛酸結(jié)合的方式進(jìn)行，代謝物主要由膽汁排出，少量由腎臟排出，半衰期1.5～2小時。
臨床適用于治療和預(yù)防因蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、腦外傷恢復(fù)期、輕及中度高血壓。
蛛網(wǎng)膜下腔出血，應(yīng)盡早開始靜滴，一次25 mg，速度為 0.5μg/(kg·min)，監(jiān)測血壓，以血壓不下降或略有下降為宜;以后改口服，一次 30～60mg，一日3次。急性腦缺血應(yīng)盡早滴藥，用量速度同上，以后改口服。急性腦血管病恢復(fù)期，口服一次30～40mg，一日4次，或每4h服用1次。
1.少數(shù)有轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-GT升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等肝功能損害的表現(xiàn)，如有異常應(yīng)停藥；
2.少數(shù)出現(xiàn)便秘，極少數(shù)出現(xiàn)腹部不適感、惡心、胃灼熱、口渴、也有出現(xiàn)腹瀉、嘔吐者；
3.少數(shù)出現(xiàn)尿素氮升高、肌酐升高，白細(xì)胞數(shù)減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加，心悸、顏面潮紅、潮熱、血壓降低，極少數(shù)出現(xiàn)胸部重壓感、心動過緩、心動過速，也有期外收縮；
4.少數(shù)出現(xiàn)頭痛、頭重、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)、體位性低血壓，極少數(shù)出現(xiàn)嗜睡、麻木感；
5.少數(shù)出現(xiàn)皮疹，極少數(shù)出現(xiàn)瘙癢感，也有發(fā)生光敏癥者。出現(xiàn)皮疹、瘙癢感、光敏癥應(yīng)停藥；
6.少數(shù)出現(xiàn)水腫、肌酸磷酸肌酶升高，極少數(shù)出現(xiàn)耳鳴、手指發(fā)紅發(fā)或熱感、咳嗽、尿頻、乏力感。
1. 與其他降壓藥同用，降壓作用增強(qiáng)，可引起血壓過度降低；
2. 可使地高辛血藥濃度上升；
3. 西咪替丁可增強(qiáng)本品的降壓作用；
4. 利福平可降低本品的血藥濃度；
5. 柚子汁抑制本品在肝臟的代謝。
1.血壓過低、嚴(yán)重肝功能障礙、高齡患者應(yīng)慎用；
2.停藥時應(yīng)緩慢減量；
3.血壓下降過度時，應(yīng)減量或停藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。
4.定期檢測肝、腎功能及血象；停用本品時應(yīng)逐漸減量。
5.有可能引起血壓過度降低，出現(xiàn)一過性意識消失等，出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)停藥并予以適當(dāng)處置。
6.從事高空作業(yè)、駕駛汽車等具有危險性的機(jī)械操作者慎用。
7.進(jìn)行持續(xù)性腹膜透析者，透析排液可呈白濁狀。
過量用藥可引起血壓過度降低。
有關(guān)貝尼地平的鈣拮抗劑、藥理作用、合成路線、不良反應(yīng)、藥物相互作用、注意事項(xiàng)等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-04-05）
用于高血壓和心絞痛的治療。
化學(xué)性質(zhì)
α-構(gòu)型鹽酸鹽：C28H3l N3O6HCl。[91599-74-5]。黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)199.4～200.4℃。UV最大吸收(乙醇)：238，359nm(ε28000，6680)。25℃的溶解度(%)：甲醇6.9，乙醇2.2，水0.19，氯仿0.16，丙酮0.13，乙酸乙酯0.0056，甲苯0.0019，n-戊烷0.00009。pKa 7.34。分配系數(shù)(正辛醇/水)：1.23×10
3(pH=6．4，22℃)。急性毒性LD
50小鼠(mg/kg)：218口服。
用途
二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于高血壓及心絞痛。方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亞砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-芐基-3-羥基哌啶反應(yīng)2h，酸化后得2.72g(+)-α貝尼地平鹽酸鹽。同樣可得(-)-貝尼地平鹽酸鹽。 方法2：常法環(huán)合。把側(cè)鏈做成相應(yīng)的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。 再將(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在異丙醇中加熱，環(huán)合生成貝尼地平。
生產(chǎn)方法
方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亞砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-芐基-3-羥基哌啶反應(yīng)2h，酸化后得2.72g(+)-α貝尼地平鹽酸鹽。同樣可得(-)-貝尼地平鹽酸鹽。
方法2：常法環(huán)合。把側(cè)鏈做成相應(yīng)的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。
再將(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在異丙醇中加熱，環(huán)合生成貝尼地平。
貝尼地平
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品