蘋果酸舒尼替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
蘋果酸舒尼替尼是一種新型的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，商品名為索坦（suntent），是由美國(guó)輝瑞公司（Pfizer）研發(fā)成功的，具有雙重抗腫瘤作用，是唯一突破晚期腎癌2年生存期的治療藥物，在腎細(xì)胞癌及胃腸間質(zhì)瘤治療領(lǐng)域具有核心地位，于2006年2月在美國(guó)上市，該藥物是首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)能同時(shí)治療兩種疾病的抗癌藥物。
舒尼替尼通過阻止腫瘤細(xì)胞得到生長(zhǎng)所需的血液和養(yǎng)分起到治療作用。臨床試驗(yàn)表明，該藥能延緩胃腸道間質(zhì)腫瘤的生長(zhǎng)速度，并能縮小腎細(xì)胞腫瘤的尺寸。蘋果酸舒尼替尼是第一個(gè)能夠選擇性地針對(duì)多種酪氨酸激酶受體的新型靶向藥物，結(jié)合了中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤兩種作用機(jī)制。它代表了新一輪靶向療法的問世，既能直接攻擊腫瘤、又無常規(guī)化療的毒副反應(yīng)。
蘋果酸舒尼替尼適應(yīng)癥如下：
1、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。
2、不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。
3、晚期胰腺等內(nèi)分泌腫瘤的治療。
Sunitinib Malate (SU 11248)是一種多靶點(diǎn)RTK抑制劑，作用于VEGFR2 (Flk-1)和 PDGFRβ，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為80 nM 和2 nM，也會(huì)抑制c-Kit的活性。Sunitinib Malate 可有效地抑制 Ire1α 的自身磷酸化。Sunitinib Malate 可增加 death receptor 和 線粒體依賴的凋亡 mitochondrial-dependent apoptosis。
| Target | Value |
IRE1α
()
|
|
Kit
(Cell-free assay)
|
|
FLT3
(Cell-free assay)
|
|
PDGFRβ
(Cell-free assay)
|
2 nM
|
VEGFR2
(Cell-free assay)
|
80 nM
|
Sunitinib也是有效的c-Kit抑制劑，IC50為211 nM。 Sunitinib是有效的ATP競(jìng)爭(zhēng)性VEGFR2 (Flk1)和PDGFRβ抑制劑， K
i
分別為9 nM和 8 nM,作用于VEGFR2和 PDGFR 比作用于FGFR-1, EGFR, Cdk2, Met, IGFR-1, Abl,和 src選擇性高10多倍。Sunitinib 作用于血清饑餓處理的表達(dá)VEGFR2或PDGFRβ的NIH-3T3細(xì)胞, 抑制VEGF依賴的 VEGFR2磷酸化和 PDGF依賴的PDGFRβ磷酸化，IC50分別為10 nM和 10 nM。Sunitinib抑制VEGF誘導(dǎo)的血清饑餓處理的 HUVECs 增殖，IC50為40 nM, 且抑制PDGF誘導(dǎo)的過量表達(dá)PDGFRβ或 PDGFRα的NIH-3T3細(xì)胞，IC50分別為39 nM和 69 nM。 Sunitinib 抑制野生型FLT3, FLT3-ITD,和FLT3-Asp835磷酸化，IC50分別為250 nM, 50 nM, 和 30 nM。Sunitinib 抑制MV4;11和 OC1-AML5細(xì)胞增殖，IC50分別為8 nM 和4 nM, 且誘導(dǎo)凋亡，這種作用存在劑量依賴性。
與體內(nèi)大量且選擇性抑制VEGFR2或PDGFR磷酸化和信號(hào)相一致, Sunitinib每天按 20-80 mg/kg 劑量處理多種移植瘤模型，包括HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375,或 MDA-MB-435，具有廣泛且有效的抗癌活性，這種作用存在劑量依賴性。Sunitinib 每天按 80 mg/kg劑量處理，持續(xù)21天，使八只鼠中有六只腫瘤完全衰退，且在處理結(jié)束后，觀察110天，腫瘤不會(huì)復(fù)發(fā)。使用 Sunitinib進(jìn)行第二輪處理，仍然高效作用于第一輪沒有完全衰退的腫瘤。Sunitinib處理SF763T膠質(zhì)瘤，導(dǎo)致腫瘤MVD顯著降低，降低~40%。SU11248 處理，完全抑制表達(dá)熒光素酶的PC-3M移植瘤生長(zhǎng)，而腫瘤尺寸沒有減小。 Sunitinib 每天按20 mg/kg劑量處理，顯著阻斷皮下MV4;11 (FLT3-ITD)移植瘤生長(zhǎng)，且作用于FLT3-ITD骨髓移植瘤模型，抑制延長(zhǎng)的壽命。
用途
抗癌藥物
蘋果酸舒尼替尼
上下游產(chǎn)品信息
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下游產(chǎn)品