佐米曲普坦性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
佐米曲普坦(Zolmitriptan)化學(xué)名為(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-口惡唑烷酮,是由德國(guó)Glaxo-Wellcome公司開(kāi)發(fā)的抗偏頭痛藥物,它是一種選擇性很強(qiáng)的5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑。1997年在英國(guó)首次上市,1998年被美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。臨床用于伴有或不伴有先兆癥狀的偏頭痛的急性治療。
偏頭痛是一種周期發(fā)作的神經(jīng)-血管功能障礙引起的頭痛, 是以彌漫性或單側(cè)發(fā)作、疼痛劇烈、反復(fù)發(fā)作為特征的一種臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病, 常有家族史。本病屬于中醫(yī)學(xué)頭痛等病癥范疇。偏頭痛分為無(wú)先兆的(普通型)偏頭痛和有先兆的(典型)偏頭痛。偏頭痛發(fā)作一般局限于頭的一側(cè), 可持續(xù)幾個(gè)小時(shí)乃至幾天,具有反復(fù)發(fā)作的特性, 常伴有惡心、嘔吐、畏光、頭昏等癥狀。疼痛時(shí)常有搏動(dòng)感, 有些病人會(huì)感到鈍痛、頭部刺痛, 或有打擊感, 壓迫頭痛部位的動(dòng)脈或病側(cè)頸動(dòng)脈或眼球可使頭痛減輕。有先兆的偏頭痛分為前驅(qū)期、先兆期、頭痛期、頭痛后期;無(wú)先兆的偏頭痛前驅(qū)期癥狀不明顯, 先兆可表現(xiàn)為短暫而輕微的事物模糊, 女性多于男性。
曲坦類(lèi)藥物可分為兩類(lèi), 第一類(lèi)包括起效快、高效和用藥后復(fù)發(fā)率高的舒馬曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦和用藥后復(fù)發(fā)率較低的阿莫曲坦和依利曲坦, 第二類(lèi)由起效慢、低效和用藥后復(fù)發(fā)率可能較低的納拉曲坦和氟伐曲坦組成, 此類(lèi)藥物為選擇性5 -HT1受體激動(dòng)劑使用后疼痛明顯緩解, 可消除惡心、光電恐怖和聲音恐怖, 也可緩解和預(yù)防手術(shù)期間的偏頭痛發(fā)作。
圖1為曲普坦類(lèi)藥物
佐米曲普坦是一種高效、特異性治療急性偏頭痛的藥物, 通過(guò)激動(dòng)5-HT1 受體引起血管收縮并抑制神經(jīng)肽的釋放, 從而緩解偏頭痛的發(fā)作。研究結(jié)果表明,佐米曲普坦能控制腦外周血流, 還可作用于大腦的疼痛中樞, 從而起到治療偏頭痛的作用。刺激三叉神經(jīng)或偏頭痛發(fā)作時(shí),腦血流增加, 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)釋放,頸外靜脈中CGRP及血管活性肽(VIP)增加。佐米曲普坦可透過(guò)血腦屏障,具有中樞和外周神經(jīng)雙重作用,可選擇性地收縮顱內(nèi)血管特別是顱動(dòng)脈,控制腦外周血流。還能夠抑制血管活性物質(zhì)如CGRP、神經(jīng)遞質(zhì)A及P物質(zhì)的釋放,使硬腦膜動(dòng)脈血管收縮,減少無(wú)菌性炎癥。研究表明:佐米曲普坦對(duì)HVA Ca2+離子通道具有抑制作用, 從而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(如CGRP), 起到治療偏頭痛作用。
用于伴有或不伴有先兆癥狀的偏頭痛的急性治療。
有關(guān)佐米曲普坦的作用機(jī)制、用途、合成方法、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-12-02）
以(L)-苯丙氨酸為原料,經(jīng)硝化,酯化,還原(酯基) ,環(huán)合,還原(硝基) ,重氮化,還原(重氮鹽)制得佐米曲普坦。
圖2為佐米曲普坦的合成路線(xiàn)
本品耐受性好。不良反應(yīng)很輕微或緩和、短暫，且不需治療亦能自行緩解。可能的不良反應(yīng)多出現(xiàn)在服藥后4小時(shí)內(nèi)，繼續(xù)用藥未見(jiàn)增多。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：偶見(jiàn)惡心、頭暈、嗜睡、溫?zé)岣小o(wú)力、口干。感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)障礙已見(jiàn)報(bào)道。咽喉部、頸部、四肢及胸部可能出現(xiàn)沉重感、緊縮感和壓迫感(心電圖上沒(méi)有缺血改變的證據(jù))，還可出現(xiàn)肌痛、肌肉無(wú)力。
1.沒(méi)有證據(jù)表明使用偏頭痛預(yù)防性藥物(例如β受體阻滯劑、口服雙氫麥角堿、苯噻啶)對(duì)本品的療效有任何影響。急性對(duì)癥治療，如使用對(duì)乙酰氨基酚、甲氧氯普胺及麥角胺不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)及耐受力。
2.司來(lái)吉蘭(一種單胺氧化酶B抑制劑)和氟西汀(一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響。使用本品治療12小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免使用其他5HTID激動(dòng)劑。使用嗎氯貝胺(一種特殊的單胺氧化酶A抑制劑)后，佐米曲普坦的曲線(xiàn)下面積有少量增加(26%)，活性代謝物的曲線(xiàn)下面積有3倍增加。因而對(duì)于使用單胺氧化酶A抑制劑的患者，建議24小時(shí)內(nèi)服用本品的最大量為7.5mg。
3.與西咪替丁、口服避孕藥合用時(shí)，也可使本品的血藥濃度增加。
4.與普萘洛爾合用可延緩本品的代謝。
1.本品僅應(yīng)用于已診斷明確的偏頭痛患者。要注意排除其他嚴(yán)重潛在性神經(jīng)科疾病。尚無(wú)偏癱性或基底動(dòng)脈性偏頭痛患者使用本品的資料，不推薦使用。
2.癥狀性帕金森綜合征或患者與其他心臟旁路傳導(dǎo)有關(guān)的心律失常者不應(yīng)使用本品。
3.此類(lèi)化合物(5HTID激動(dòng)劑)與冠狀動(dòng)脈的痙攣有關(guān)，因此，臨床試驗(yàn)中未包括缺血性心臟病患者。故此類(lèi)患者不推薦使用本品。由于還可能存在一些未被識(shí)別的冠狀動(dòng)脈疾病患者，所以建議開(kāi)始使用5HTID激動(dòng)劑，治療前先做心血管的檢查。
4.與使用其他5HTID激動(dòng)劑類(lèi)似，服用佐米曲普坦后，心前區(qū)可出現(xiàn)非典型心絞痛的感覺(jué)，但是臨床試驗(yàn)中，此類(lèi)癥狀與心律失常或心電圖上顯示的缺血改變無(wú)關(guān)。
5.目前尚無(wú)肝損害者使用本品的臨床或藥代動(dòng)力學(xué)的經(jīng)驗(yàn)，不推薦使用。
6.使用本品不會(huì)損害患者駕駛及機(jī)械操縱的能力，但仍要考慮到本品可能引起嗜睡。
7.兒童及65歲以上老年人用藥的安全性和有效性尚未確定。
8.孕婦用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本藥可泌入乳汁，哺乳婦女慎用。
禁用于對(duì)本品任何成分過(guò)敏的患者。血壓未經(jīng)控制的病人不應(yīng)使用。
佐米曲普坦
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