鹽酸阿莫羅芬性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
本品為嗎啉的衍生物，是一種新型廣譜局部抗真菌藥物，通過(guò)干擾真菌細(xì)胞膜中麥角固醇的生物合成，從而實(shí)現(xiàn)抑菌及殺菌的作用。對(duì)皮膚癬菌、念珠菌、隱球菌、皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、申克孢子絲菌等有抗菌活性。
鹽酸阿莫羅芬 （Amorolfine Hydrochloride）又名鹽酸嗎啉羅芬， 化學(xué)名為 （±） 順-4-〔2-甲基-3-（對(duì)叔基苯基） 丙基〕-2，6-二甲基嗎啉鹽酸鹽； 是羅氏公司1991年上市的外用嗎啉類抗真菌藥 , 具有抗菌譜廣、 副作用小、 穿透能力強(qiáng)等特點(diǎn)，
其主要是通過(guò)抑制麥角甾醇生物合成的兩個(gè)酶——Δ14還原酶和 Δ7-8異構(gòu)化酶而發(fā)揮抗真菌作用，外用主要用于治療由皮膚真菌引起的皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。
抗菌作用：其抗菌譜主要為酵母菌、皮膚癬菌、霉菌等, 通過(guò)抑制真菌細(xì)胞上麥角固醇合成, 使細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變, 導(dǎo)致真菌死亡。其殺菌能力主要依賴于阿莫羅芬濃度以及皮膚與之接觸的時(shí)間。鹽酸阿莫羅芬乳膏每晚涂于皮膚后, 能形成非水溶性的防水薄膜, 膜上含有高濃度阿莫羅芬能起到殺滅真菌的作用。
圖1為鹽酸阿莫羅芬的結(jié)構(gòu)式
1.以苯為起始原料， 經(jīng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)和?；磻?yīng)制得對(duì)叔戊基苯丙酮，再與順-2，6-二甲基嗎啉通過(guò)Mannich 反應(yīng)、四氫鋁鋰還原及成鹽制得鹽酸阿莫羅芬。
該路線的起始原料苯毒性較大，四氫鋁鋰還原需嚴(yán)格控制無(wú)水條件，操作條件較為苛刻。
2.以叔戊基苯為起始原料， 經(jīng)碘取代后與2-甲基烯丙基醇反應(yīng)得到對(duì)叔戊基-2-甲基-苯丙醛，再與順-2，6-二甲基嗎啉縮合，硼氫化鈉還原，成鹽制得鹽酸阿莫羅芬。
該路線使用了價(jià)格昂貴的碘單質(zhì)、高碘酸鈉及醋酸鈀，且硼氫化鈉還原條件較為苛刻。
3.以叔戊基苯為起始原料， 經(jīng)溴甲基化、縮合、水解脫羧制得對(duì)叔戊基-2-甲基苯丙酸，再與順-2，6-二甲基嗎啉反應(yīng)得酰胺，經(jīng)四氫鋁鋰還原、成鹽制得鹽酸阿莫羅芬。
該路線步驟多，總收率不高，且四氫鋁鋰還原條件較為苛刻。
4.以α-甲基肉桂醛為起始原料， 與順-2，6-二甲基嗎啉發(fā)生胺化，再經(jīng)鈀碳催化氫化，最后與1，1-二甲基丙醇進(jìn)行Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)、成鹽制得鹽酸阿莫羅芬。
該路線起始原料α-甲基肉桂醛不易得，且價(jià)格昂貴；Friedel-Crafts 烷基化反應(yīng)副產(chǎn)物較多。
5.以甲醛和丙醛為起始原料， 在二乙胺的催化下，經(jīng) Mannich反應(yīng)得到2-甲基丙烯醛（2）：用乙酸酐保護(hù)醛基得到 2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）；再與叔戊基苯進(jìn)行Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙烯基乙酸酯（4）；再經(jīng)Saponification 反應(yīng)得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙醛 （5）； 然后與順-2，6-二甲基嗎啉縮合， 經(jīng)鈀碳催化氫化得阿莫羅芬 （6）； 最后在甲醇溶液中通入氯化氫氣體成鹽， 得鹽酸阿莫羅芬（1） 。
此合成路線工藝簡(jiǎn)單、原料易得、條件溫和、操作簡(jiǎn)便，經(jīng)工藝研究總收率達(dá)30.97% 。其合成路線如圖1所示。
圖2為鹽酸阿莫羅芬的合成路線
用于治療由皮膚真菌引起的皮膚真菌病和皮膚念珠菌病，如足癬、念珠菌性包皮、龜頭炎等。
有關(guān)鹽酸阿莫羅芬的制備方法、應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2016-01-13）
鹽酸阿莫羅芬
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品