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泛素化抑制劑(Ubiquitin)

泛素化是指泛素（一類低分子量的蛋白質(zhì)）分子在一系列特殊的酶作用下，將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子，并對靶蛋白進(jìn)行特異性修飾的過程。這些特殊的酶包括泛素激活酶，結(jié)合酶、連結(jié)酶和降解酶等。泛素化在蛋白質(zhì)的定位、代謝、功能、調(diào)節(jié)和降解中都起著十分重要的作用。同時(shí)，它也參與了細(xì)胞周期、增殖、凋亡、分化、轉(zhuǎn)移、基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)、炎癥免疫等幾乎一切生命活動(dòng)的調(diào)控。泛素化與腫瘤、心血管等疾病的發(fā)病密切相關(guān)。因此，作為近年來生物化學(xué)研究的一個(gè)重大成果，它已然成為研究、開發(fā)新藥物的新靶點(diǎn)。
蛋白質(zhì)泛素化修飾過程在人體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程中也起到了關(guān)鍵性的作用。與磷酸化修飾過程一樣，泛素化修飾過程也是一種可逆的共價(jià)修飾過程，它能夠調(diào)節(jié)被修飾蛋白的穩(wěn)定性、功能活性狀態(tài)以及細(xì)胞內(nèi)定位等情況。因此，泛素化修飾作用也在人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及免疫反應(yīng)的各個(gè)階段，比如免疫反應(yīng)的起始、發(fā)展和結(jié)束等過程中發(fā)揮了重要作用。最近的研究結(jié)果顯示，有好幾種泛素連接酶都參與了防止免疫系統(tǒng)攻擊自體組織的過程。這些泛素連接酶的功能失調(diào)都與自身免疫性疾病有關(guān)。
一個(gè)安全、有效的機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)該是能夠在有效的清除或限制各種入侵機(jī)體的病原微生物的同時(shí)又不會(huì)對自身組織發(fā)動(dòng)攻擊。要達(dá)到這一目標(biāo)就必須對免疫系統(tǒng)進(jìn)行非常精細(xì)的調(diào)控。作為生物體內(nèi)非常重要的一種調(diào)控手段——泛素化修飾途徑，毫無疑問地也在免疫系統(tǒng)調(diào)控過程中起到了重要作用。早期對這一課題的研究主要都集中在NF-κB途徑上。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，泛素化修飾途徑能夠通過好幾條信號(hào)通路激活NF-κB途徑，它在NF-κB激活過程中起到了調(diào)控中樞的作用。NF-κB途徑在先天免疫和獲得性免疫中都起到了關(guān)鍵性作用，因此我們也開始逐漸認(rèn)識(shí)到泛素化修飾途徑對于免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用。
泛素蛋白是一個(gè)由76個(gè)氨基酸殘基組成的非常保守的多肽，它能在E1、E2、E3酶等一系列酶促反應(yīng)催化下與細(xì)胞內(nèi)靶蛋白上的一個(gè)或多個(gè)賴氨酸殘基發(fā)生共價(jià)連接。泛素蛋白本身也含有7個(gè)賴氨酸殘基，因此它們之間也可以通過這些位點(diǎn)互相連接，形成多泛素蛋白鏈（polyubiquitin chain）。目前研究顯示，如果多泛素蛋白鏈與被修飾蛋白上的第48位賴氨酸殘基相連，會(huì)介導(dǎo)靶蛋白進(jìn)入蛋白酶體而被降解；如果與被修飾蛋白上其它位點(diǎn)，比如第63位賴氨酸殘基相連，則靶蛋白可以發(fā)揮信號(hào)通路功能而不會(huì)被降解。此外，還有一些蛋白質(zhì)，比如組蛋白H2A和H2B等經(jīng)單泛素蛋白修飾后也可以發(fā)揮調(diào)控作用而不會(huì)被降解。
與磷酸化修飾途徑一樣，泛素化修飾途徑也是可逆的，即可以通過去泛素化酶（DUB）將泛素蛋白修飾物去除掉，這種可逆的修飾途徑就非常適合作為免疫系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制。靶蛋白經(jīng)泛素化途徑修飾之后，連接在靶蛋白上的泛素蛋白單體或多聚體可以被各種泛素蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域（UBD）所識(shí)別和結(jié)合。人類蛋白質(zhì)組中含有兩種E1酶、50種E2酶、600種E3酶、90種DUB酶和20種UBD，這說明泛素修飾途徑在細(xì)胞調(diào)控中起到了多么重要的作用。E3酶是泛素修飾途徑中決定底物特異性的關(guān)鍵酶，它可以分為兩大類，即含有HECT結(jié)構(gòu)域的E3酶和其它含有RING結(jié)構(gòu)域或RING樣結(jié)構(gòu)域（比如U-box或PHD結(jié)構(gòu)域）的E3酶。這兩種E3酶都在免疫調(diào)控過程中起到了關(guān)鍵性的作用。

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