背景及概述^[1]

自1952年由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的首個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素紅霉素A上市至今，60多年全球醫(yī)藥企業(yè)和各大研究所對(duì)該類(lèi)抗生素的研究就一直沒(méi)有停止過(guò)，大致可以分為三個(gè)階段：(1)50年代～80年代的為代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素時(shí)代，有紅霉素、地紅霉素、麥白霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素。主要用于治療由多種革蘭氏陽(yáng)性菌引起的呼吸道感染等疾病，對(duì)衣原體、支原體、彎曲桿菌、軍團(tuán)菌等活性較強(qiáng)。這類(lèi)化合物療效確切、無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是對(duì)胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低，胃腸道反應(yīng)較多；(2)80年代～90年代的為第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素時(shí)代，主要有克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、羅他霉素、美歐卡霉素、氟紅霉素等，這一代藥物改善了代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的酸不穩(wěn)定性的缺點(diǎn)，提高了生物利用度，抗菌活性更強(qiáng)，毒性低，副作用少，延長(zhǎng)了半衰期，是廣泛用于呼吸道感染的一線藥物。氟紅霉素與阿奇霉素、羅紅霉素等紅霉素衍生物一樣屬于第二代紅霉素類(lèi)抗生素。與紅霉素相比，具有抗菌作用強(qiáng)、范圍廣，在血液、組織體液及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高且持久，半衰期長(zhǎng)，克服了紅霉素在酸存在下的不穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性能改善、口服生物利用度高、不良反應(yīng)明顯低于紅霉素，患者耐受性良好。

藥理作用^[1]

氟紅霉素是氟化的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，具有強(qiáng)的體外抗菌活性，在低的pH環(huán)境中仍然保持高度的穩(wěn)定性。對(duì)于肺炎鏈球菌、葡萄球菌及溶血A基團(tuán)鏈球菌等均有抑制作用，MIC為0.0015-0.006ug/ml，對(duì)流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌的MIC為0.012-0.4ug/和0.1-3.1ug/ml，體內(nèi)試驗(yàn)表明對(duì)釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌引起的感染的EC50值低于紅霉素。本品在胃液中的t1/2時(shí)間長(zhǎng)，組織分布率高，幾乎沒(méi)有副作用。本品作用機(jī)制、抗菌譜與紅霉素相似，在酸性條件下穩(wěn)定，口服生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，體外試驗(yàn)顯示抗菌效力與紅霉素相當(dāng)而略高于交沙霉素，肝細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果提示本品肝細(xì)胞毒性低于紅霉素。本品對(duì)肝酶活性影響較少，對(duì)苯巴比妥的中樞抑制作用亦影響較少。

適應(yīng)癥^[1]

上下呼吸道感染及牙和口腔感染的治療。

其他應(yīng)用^[2]

氟紅霉素為第二代第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，但第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素并沒(méi)有提高對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌的抑制活性，因而隨著耐藥菌的迅速增多，第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素面臨新的挑戰(zhàn)；(3)90年代至今主要發(fā)展了第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，以泰利霉素為代表，其保留了對(duì)敏感菌的抗菌活性，且對(duì)、第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥菌也有良好的活性，抗菌譜更廣。氟紅霉素可作為起始反應(yīng)原料制備新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，如：

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌化合物I1的合成：

(1)將氟紅霉素(70.0g，93mmol)溶于1200mLpH為1.5鹽酸緩沖液中，在室溫下攪拌反應(yīng)24h。溶液濃縮至200mL，加氨水調(diào)節(jié)pH至9。乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL×3)，飽和食鹽水溶液(100mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，蒸去溶劑，硅膠柱層析(展開(kāi)劑V二氯甲烷/V甲醇＝20:1)，得白色固體產(chǎn)物3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-羥基氟紅霉素(40.0g，72％)。

(2)將步驟(1)所得產(chǎn)物(40.0g，67.3mmol)溶于250mL無(wú)水四氫呋喃中，0℃下加入苯甲酸酐(18.5g，81.8mmol)，攪拌，0.5h內(nèi)緩慢滴加三乙胺9.50mL，自然升溫至室溫反應(yīng)48h。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)，攪拌1h后靜置，分層，留有機(jī)相。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL×3)，飽和食鹽水溶液(60mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，蒸去溶劑，硅膠柱層析(展開(kāi)劑V二氯甲烷/V甲醇＝40:1)，得白色固體產(chǎn)物3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-羥基-2’-苯甲酰基氟紅霉素(42.0g，89％)。

(3)將步驟(2)所得產(chǎn)物(42.0g，60.3mmol)溶于250mL無(wú)水二氯甲烷，0℃下加入吡啶2.1mL，緩慢滴加固體三光氣(21.5g，72.4mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，再緩慢滴加三乙胺30mL。攪拌5.5h，向反應(yīng)瓶中加入少量的碎冰塊終止反應(yīng)。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL×3)，飽和食鹽水溶液(100mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，蒸去溶劑，硅膠柱層析(展開(kāi)劑V石油醚/V乙酸乙酯＝1:1)，得淡黃色固體產(chǎn)物3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-羥基-11，12-環(huán)碳酸酯-2’-苯甲酰基氟紅霉素(35.0g，80％)。

(4)將步驟(3)所得產(chǎn)物(1.00g，1.38mmol)溶于20mL二氯甲烷，0℃下，加入對(duì)硝基苯乙酸(0.31g，1.73mmol)，EDCI(0.33g，1.73mmol)，DMAP(0.017g，0.14mmol)，繼續(xù)攪拌0.5h后升至室溫，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)畢，向反應(yīng)液中加入2mol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8。有機(jī)相依次用飽和的NH4Cl溶液(30mL×3)，飽和食鹽水溶液(30mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，蒸去溶劑，硅膠柱層析(展開(kāi)劑V石油醚/V乙酸乙酯＝1:1)，得黃色固體產(chǎn)物3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-對(duì)硝基苯乙?；?11，12-環(huán)碳酸酯-2’-苯甲?；t霉素。

(5)將步驟(4)所得產(chǎn)物(0.4g，0.45mmol)溶于10mL甲醇中，回流10h，蒸去溶劑，加入20mL乙酸乙酯，2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8，有機(jī)相依次用飽和的NH4Cl溶液(10mL×3)，飽和食鹽水溶液(10mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，蒸去溶劑，硅膠柱層析(展開(kāi)劑V二氯甲烷/V甲醇＝30:1)，得黃色固體化合物3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-對(duì)硝基苯乙?；?11，12-環(huán)碳酸酯-氟紅霉素I1(0.2g，18％)。

主要參考資料

[1]說(shuō)明書(shū)

[2]CN201510713804.0一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌化合物及其制備方法與應(yīng)用