背景及概述[1][2]
鹽酸阿奇霉素的前體為阿奇霉素，為1989年上市的個具有全新治療學(xué)特點的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有良好的抗菌活性及安全性，臨床上廣泛用于成人及兒童抗感染治療，為世界藥學(xué)和醫(yī)學(xué)界專家所肯定。
鹽酸阿奇霉素(Azithromycin)是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，其結(jié)構(gòu)與紅霉素相似，但其抗菌譜較紅霉素更廣，抗菌活性更強，化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定。它是由Bright(美國專利4,474,768)和Kobrehel等(美國專利4,517,357)首先發(fā)現(xiàn)，主要口服給藥用于因細菌引起的感染。
理化性質(zhì)[1]
鹽酸阿奇霉素(Azithromycin AZM，C38H72N2O12·2HCl)是一種半合成的紅霉素衍生物，也是個氮環(huán)內(nèi)酯抗生素，具有廣譜抗菌作用。其結(jié)構(gòu)式如下：
阿奇霉素與臨床上應(yīng)用廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素相比，具有以下優(yōu)越性：(1)良好的藥物動力學(xué)特性；(2)廣譜的抗性傳播疾病(STD)病原體活性(3)不良反應(yīng)較輕微，發(fā)生率低；(4)無重要的臨床藥物相互作用，老年患者、輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量；(5)簡單易行的治療方案，明顯提高病人堅持服藥治療的順應(yīng)性。
應(yīng)用[3]
鹽酸阿奇霉素是一種屬于大環(huán)內(nèi)酯的抗生素，鹽酸阿奇霉素為15元環(huán)新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)構(gòu)上與紅霉素類似，不同的是內(nèi)酯環(huán)的9位上有甲基氮。阿奇霉素的作用機理與紅霉素相似，通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而起作用，且具有抗菌譜廣、不良反應(yīng)小等優(yōu)點。鹽酸阿奇霉素的研制開發(fā)始于20世紀(jì)50年代初期的紅霉素的發(fā)現(xiàn)，繼之為吉他霉素等16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，嗣后為與紅霉素同屬于14元環(huán)的、對胃酸的穩(wěn)定性提高、吸收率增加、副作用減輕的被稱之為新大環(huán)內(nèi)酯類的羅紅霉素和克拉霉素，接著又研制開發(fā)鹽酸阿奇霉素。目前鹽酸阿奇霉素開發(fā)的劑型比較齊全，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、糖漿劑、微囊劑、懸膠制劑、干混懸劑和注射劑等。由于鹽酸阿奇霉素療效好，毒副作用低，加上其優(yōu)良的藥代動力學(xué)特點，因此，近年來廣泛地被國內(nèi)臨床所使用，而且用量仍呈逐年上升趨勢。
鹽酸阿奇霉素對G?球菌，G?桿菌及厭氧菌有較強的抗菌作用，對卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙門菌、志賀菌、肺炎桿菌、彎曲桿菌、流感桿菌、嗜肺軍團菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌及厭氧球菌的抗菌作用也較紅霉素強。對出血敗血性巴斯德菌、耶爾森菌、肺炎支原體、鸚鵡熱支原體、梅素螺旋體、包柔螺旋體以及組織內(nèi)阿米巴等也有明顯的作用。鹽酸阿奇霉素對某些細菌還有明顯的殺菌作用。實驗表明，鹽酸阿奇霉素4小時內(nèi)能快速殺滅99.9％的流感嗜血桿菌，能殺滅肺泡巨嗜細胞內(nèi)的嗜肺軍團菌，而紅霉素只具有抑菌的作用。從動物感染模型觀察到，在高濃度時鹽酸阿奇霉素對肺炎球菌、肺炎桿菌、流感桿菌及大腸桿菌等均呈現(xiàn)體內(nèi)殺菌活性。
與其他大環(huán)內(nèi)酯類比較，鹽酸阿奇霉素具有高度的抗流感桿菌、卡他莫拉菌的活性，易進入組織及中性粒細胞、巨噬細胞等吞噬細胞內(nèi)，1日1次連用3日即可，高齡者和腎功能障礙時仍可按常規(guī)劑量給藥，很少像其他大環(huán)內(nèi)酯類那樣與別的藥物有相互作用等特點。鹽酸阿奇霉素在治療上、下呼吸道感染性疾病中發(fā)揮重要作用。鹽酸阿奇霉素在歐美肺炎診治指南中作為首選藥物，在日本的社區(qū)獲得性肺炎診治指南中則作為非典型肺炎的首選藥物。
制備[2]
方法一：
在100ml的反應(yīng)瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，乙醇60ml，攪拌溶解，冰水浴冷卻至0～5℃，緩慢通入HCl氣體至反應(yīng)液的pH值為5.0～5.5之間，保溫反應(yīng)0.7小時，得鹽酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g攪拌50分鐘，脫炭，過濾，加入80ml異丙醚，析出晶體，離心，所得固體用異丙醚洗滌，60℃真空干燥得白色固體(鹽酸阿奇霉素)11.3g，收率：95.9％，有關(guān)物質(zhì)小于2％，m.p.187-192℃
C38H72N2O12·2HCl地元素分析
理論值8.63Cl％
實測值8.43Cl％。
方法二：
向一干凈的反應(yīng)容器中加入無水甲醇6000g、將無水甲醇用冰鹽水冷卻至?2℃，開啟攪拌；將阿奇霉素堿1000g加入無水甲醇中，繼續(xù)攪拌，將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至?6℃；滴加無水氯化氫乙醇，控制反應(yīng)液溫度為?6℃，精確測定反應(yīng)體系的PH值為6.1，停止滴加無水氯化氫乙醇；控制反應(yīng)液溫度恒定為?5℃，攪拌4小時；經(jīng)離心甩濾，用無水甲醇洗滌，烘干后得到鹽酸阿奇霉素958g，產(chǎn)率87.8％。
主要參考資料
[1] 李戰(zhàn). (2006). Hplc測定鹽酸阿奇霉素及其有關(guān)物質(zhì). 中國藥科大學(xué)學(xué)報, 37(1), 91-92.
[2] 黎玲, 王東凱, 高斐, & 莊潤. (2005). 鹽酸阿奇霉素注射液的處方及制備工藝研究. 中國藥劑學(xué)雜志(網(wǎng)絡(luò)版)(4), 175-178.
[3] 王翠云, & 張紅燕. (2014). 鹽酸阿奇霉素注射液的制備工藝與質(zhì)量研究. 黑龍江科技信息(32), 14-14.