背景及概述^[1]

4-氰基吡啶 N-氧化物是制備托匹司他的中間體。托匹司他商品名為TOPILORIC，化學(xué)名為：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑，由日本富士藥品株式會(huì)社和三和化學(xué)研究所共同研發(fā)，2012年6月向日本厚生勞動(dòng)省提交上市申請(qǐng)，2013年6月28日獲得批準(zhǔn)。

制備^[1]

在250ml三口瓶中，將1g鎢粉加入10ml質(zhì)量百分比30％雙氧水中，40-50℃條件下，反應(yīng)20min后，依次加入100ml甲醇，20g  4-氰基吡啶，20ml質(zhì)量百分比30％雙氧水，升溫到60-65℃，反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后，自然冷卻析晶，待溫度冷卻至25攝氏度，繼續(xù)攪拌1h，抽濾，干燥，得到20.5g白色晶體，即4-氰基吡啶 N-氧化物，收率89.1％，HPLC純度(歸一化法)：99.8％。4-氰基吡啶 N-氧化物相關(guān)核磁數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz，DMSO)，7.92(d,J＝7.2,2H)，8.39(d，J＝7.2,2H)

應(yīng)用^[1]

制備托匹司他的步驟如下：

步驟一：將甲醇鈉加入4-氰基吡啶 N-氧化物中反應(yīng)，之后加入氯化銨，生成中間體2；

步驟二：在溴化亞銅催化劑、碳酸鈉、DMF溶劑存在下，中間體2和4-氰基吡啶發(fā)生成環(huán)反應(yīng)生成中間體3；

步驟三：三甲基氰硅烷和中間體3在N,N-二甲基乙酰胺溶液(DMAC)中反應(yīng)，之后加入N，N-二甲基甲酰氯反應(yīng)，得托匹司他。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201710533127.3 一種托匹司他合成方法