背景及概述^[1]

維生素E煙酸酯是維生素E和煙酸兩者經(jīng)酯化形成的化合物，具有激活微循環(huán)系統(tǒng)，軟化血管，抑制血小板凝集，降低血液黏度，提高血氧分壓等作用。維生素E煙酸酯能改善脂代謝，有效降低甘油三酯、膽固醇及過氧化脂質(zhì)，提高高密度脂蛋白，全面調(diào)節(jié)血脂水平?？蓽p少腦梗死的發(fā)生;另外通過改善血管彈性又可減低腦出血的機率，具有預(yù)防腦中風(fēng)的作用。

制備^[2]

在100mL四口瓶中，配上溫度計，電動攪拌器，回流冷凝管，U型氯化鈣干燥管。攪拌下加入煙酸6.16g，吡啶13.15g，油浴加熱升溫，使內(nèi)溫升至50℃并保持內(nèi)溫在50℃；準(zhǔn)確稱取甲苯10g，三氯氧磷8.05g并溶于甲苯中,保溫下滴加入反應(yīng)液。滴加完畢三氯氧磷的甲苯溶液后，升溫至內(nèi)溫70～80℃反應(yīng)2小時。

酰氯化反應(yīng)完畢，加入dl-α-生育酚10.8g溶于10.8g甲苯中的溶液，并用10.8g甲苯洗凈量具，洗液一并加入反應(yīng)液中，最后加入5.4g吡啶。升溫至內(nèi)溫95～100℃反應(yīng)4小時。

中控分析：按照下列方法對反應(yīng)液進行監(jiān)測，具體的監(jiān)測方法為：取反應(yīng)液4滴于10ml容量瓶中，以HPLC用甲醇定容，超聲使完全溶解，然后進樣20μl分析；流動相為甲醇/水＝96.7/3.3(V/V)，λ＝264nm，T＝35℃，流速1.0ml/min,采用InertsilODS-2液相色譜柱(5μm，4.6mm×150mm)，保留時間30min。當(dāng)HPLC監(jiān)測顯示dl-α-生育酚含量≤0.1％(Area％)時結(jié)束反應(yīng)；其中：T2.0min＝煙酸；T12.0min＝dl-α-生育酚；T14.0min＝雜質(zhì)；T17.1min＝維生素E煙酸酯。

酯化反應(yīng)完畢，降溫至室溫，將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入正己烷60g，水15g，攪拌溶解，萃取分相。廢水相(下層)再以30g×2正己烷萃取2次，合并正己烷相，以5％NaHCO3溶液100g分3次洗滌，然后再以10％氯化鈉溶液100g分3次洗滌，有機相以5g無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，以無水乙醇10g×2置換溶劑2次，得到油狀物14.1g。加入丙酮5g，無水乙醇50g溶解，冰柜降溫結(jié)晶24小時以上(內(nèi)溫降至-10℃以下加入VEN晶種)，保溫-10℃以下過濾，以預(yù)冷凍至-10℃以下的無水乙醇5g×2洗滌2次，所得類白色固體于室溫下減壓干燥5小時，得到維生素E煙酸酯10.7克，收率79.64％(以dl-α-生育酚計算，以下同此)。

測定產(chǎn)品也采用恒流洗脫：甲醇/水＝99/1(V/V)，其它條件與中控相同。樣品濃度：1mg/ml，進樣20μL。

制劑^[3]

維生素E煙酸酯微囊的制備：

明膠1500g(占微囊總固含量15％)、十二烷基硫酸鈉50g(占微囊總固含量0.5％)加水10000ml(明膠∶水＝0.15∶1)溶化解，加入乳糖1500g(占微囊總固含量15％)、糊精1500g(占微囊總固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊總固含量1.5％)混均，再加入維生素E煙酸酯5000g(固含量50％)和單甘酯300g(占微囊總固含量3％)、十二烷基硫酸鈉5g的在水浴65℃熔化液，用勻質(zhì)機(轉(zhuǎn)速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機干燥(進風(fēng)溫度190℃，出風(fēng)溫度75℃，進料速度28轉(zhuǎn)/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗。測得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.7％。

不良反應(yīng)^[1]

無煙酸樣面部潮紅等不良反應(yīng)。偶有輕微頭昏、胃部不適、胃痛、食欲不振、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。停藥后上述不適即可逐漸恢復(fù)。

注意事項^[1]

1.不良反應(yīng)可有頸、面部感覺溫?zé)?、皮膚發(fā)紅、頭皮等反應(yīng)，亦可出現(xiàn)嚴重皮膚潮紅、瘙癢、胃腸道不適。

2.慎用動脈出血、糖尿病、青光眼、痛風(fēng)、高尿酸血癥、肝病、潰瘍病、低血壓者。

參考文獻

[1]新編心血管藥物手冊

[2][中國發(fā)明]CN201610164117.2維生素E煙酸酯的“一鍋燴”制備方法

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200610095068.8維生素E煙酸酯微囊及其制備方法