那么，當腫瘤細胞和免疫細胞爭奪相同的糖分供應時會發(fā)生什么？美國紀念斯隆-凱特琳研究員Taha Merghoub、Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi 在一項新的研究中探討了這個核心問題。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours”。

這些研究人員利用小鼠模型和來自人類患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤消耗的糖分---特別是葡萄糖---的數(shù)量與免疫療法的效果有直接關(guān)系：腫瘤攝入的糖分越多，免疫療法的效果就越差。

這些研究結(jié)果表明，阻斷癌細胞對糖分的使用可能會使天平向免疫細胞傾斜，特別是當它們被免疫治療藥物激活時，如果我們減少腫瘤對葡萄糖的使用，那么我們就會釋放出更多的葡萄糖供免疫細胞使用，這有利于免疫反應。

Wolchok博士補充道，“我們認為我們發(fā)現(xiàn)了一種改善免疫檢查點阻斷免疫療法的新手段?！泵庖邫z查點抑制劑可以釋放對免疫細胞的抑制，可以為癌癥患者提供持久的好處，但它們并不是對所有人都有效。這項新的研究可能會提供一種提高其有效性的方法。

為了研究腫瘤細胞對葡萄糖的利用和對免疫療法的反應之間的關(guān)系，這些研究人員使用了一種高度糖酵解的乳腺癌小 鼠模型---這意味著它使用大量的糖來生長。在組腫瘤中，他們通過基因手段抑制了細胞在稱為糖酵解的過程中快速消耗葡萄糖所需的一種關(guān)鍵酶。在第二組 腫瘤中，這種酶不受影響。每一組腫瘤都在小鼠體內(nèi)生長，然后在進行手術(shù)切除腫瘤之前，用針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療這些小鼠。他們?nèi)〉玫难芯?結(jié)果是：與使用更多葡萄糖的小鼠相比，所患腫瘤消耗較少葡萄糖的小鼠存活時間更長，轉(zhuǎn)移率（當癌癥擴散時）也更低。這表明所患腫瘤消耗葡萄糖較少的小鼠對免疫療法的反應有所改善。

此外，增強的免疫反應表現(xiàn)出記憶力。當這些研究人員將腫瘤重新植入之前暴露于較少發(fā)生糖酵解的腫瘤的小鼠體內(nèi)時，腫瘤的生長仍然受到抑制。相比之下，暴露于較多發(fā)生糖酵解的腫瘤的小鼠無法控制重新植入的腫瘤的生長。

這些研究人員還研究了人類數(shù)據(jù)。當他們測量腫瘤對葡萄糖的使用量，并將其與腫瘤中存在的免疫細胞數(shù)量進行比較時，他們發(fā)現(xiàn)這兩項測量結(jié)果呈反比關(guān)系。腫瘤對葡萄糖的使用量越大，存在的免疫細胞越少。

對于免疫檢查點阻斷，有兩種T細胞是至關(guān)重要的--效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。效應T細胞是真正攻擊癌細胞并殺死它們的T細胞，而Tregs作為效應T細胞的一種剎車起作用。

事實證明，葡萄糖對這兩種T細胞的影響是不同的。更多的葡萄糖可以提高效應T細胞的殺傷能力。對于Treg細胞，更多的葡萄糖意味著它們失去了對抗效應T細胞的能力。這意味著釋放葡萄糖給免疫細胞使用對免疫治療藥物有雙重好處。

Zappasodi博士說，“看到CTLA-4阻斷誘導Treg細胞使用葡萄糖，這反過來又降低了這些細胞的抑制活性，這是令人驚訝和激動熱心的?！盡erghoub博士補充道，“這意味著，對于高度糖酵解的且對免疫檢查點阻斷無反應的腫瘤，克服這種抵抗性的方法之一是用藥物靶向腫瘤糖酵解?！?/p>

使用糖分增強免疫反應的可行性取決于能否優(yōu)先限制腫瘤對葡萄糖的使用---這也是它變得棘手的地方。現(xiàn)有的阻斷癌細胞對糖使用的藥物也會阻斷免疫細胞對糖的使用，這將會破壞其目的。如今需要的是能夠阻止腫瘤細胞使用葡萄糖同時讓免疫細胞自由地使用葡萄糖的藥物。這些研究人員有一些線索，如今正在探索。