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抗哮喘類藥物:沙丁胺醇的發(fā)現(xiàn)

2021/9/29 13:13:25

在英國(guó)ICI公司開(kāi)始以詹姆斯·懷特·布萊克(James Whyte Black)為首研究腎上腺素受體藥物時(shí),葛蘭素公司也在介入這一領(lǐng)域,但他們關(guān)心的是哮喘這一疾病。當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí)支氣管的炎癥和收縮引起呼吸阻礙、胸悶、呼吸困難癥狀。而腎上腺素具有一定的舒張氣管作用。他們便從這一方向入手,尋找一種抗哮喘藥物。

沙丁胺醇(salbutamol)是基于去甲腎上腺素的結(jié)構(gòu)修飾而成的。經(jīng)過(guò)把去甲腎上腺素的一個(gè)氨基氫原子置換成異丙基后得到異丙基腎上腺素,但它在體內(nèi)不穩(wěn)定,易被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活,且有一定的心臟副作用。于是進(jìn)一步修飾結(jié)構(gòu),把異丙基以叔丁基取代,得到了沙丁胺醇。

沙丁胺醇是一個(gè)短效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑,可以緩解氣管收縮引起的哮喘以及慢性肺阻塞性疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)。沙丁胺醇是個(gè)選擇性β2受體激動(dòng)劑,對(duì)哮喘有很好的療效,商品名為Ventolin。1969年,由葛蘭素下屬公司艾倫和翰伯利(Allen and Hanburys)公司,以硫酸鹽的吸入制劑在英國(guó)上市,后來(lái)這一公司成為葛蘭素公司專門的呼吸道藥物部門。美國(guó)FDA于1982年批準(zhǔn)了它上市。沙丁胺醇被吸入后,20分鐘藥物濃度達(dá)到峰值,效果持續(xù)2小時(shí)。它也可以通過(guò)靜脈注射或者口服起效。這一藥物的應(yīng)用使治療哮喘的方法發(fā)生重大變革。

因?yàn)橄耐瑫r(shí)還會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng),所以葛蘭素公司又推出了丙酸氟替卡松這一吸入用抗炎藥,商品名為Flonase。它是一種體內(nèi)生物利用度較低的前藥。這個(gè)藥物是人們通過(guò)對(duì)類固醇17-羧酸酯的研究而發(fā)現(xiàn)的。因?yàn)轷ピ隗w內(nèi)有活性,但酸沒(méi)有活性。研究人員找到一系列的硫代羧酸酯,其中就有氟替卡松。它比倍氯米松活性強(qiáng)百倍,比氫化可的松強(qiáng)千倍。

葛蘭素公司在1990年又上市了另一個(gè)藥物沙美物羅(一個(gè)羥萘甲酸鹽,serevent),這是一個(gè)親水性藥物,能夠很快透過(guò)支氣管表皮細(xì)胞并停留在肺表層,作用時(shí)間也很長(zhǎng)。它是一種β腎上腺素受體激動(dòng)劑,通過(guò)擴(kuò)張肺支氣管發(fā)揮作用,與麻黃素的作用類似。

葛蘭素公司結(jié)合兩種藥物的不同機(jī)制,推出了沙美物羅和氟替卡松的復(fù)方制劑Advir,每年達(dá)到了45億美元的銷量。諾華公司和先靈葆雅也推出了福莫特羅(foradil)。

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