基本特性
Boc-L-2-氨基丁酸((2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid)又名L-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸，其分子式為C9H17NO4，分子量為203.24，CAS號為34306-42-8，熔點70-74 oC，室溫下為白色粉末。
合成[1]
Boc-L-2-氨基丁酸一般由DL-2-氨基丁酸合成，具體合成步驟如下：將10.3gDL-2-氨基丁酸溶于95m L 1M NaOH溶液和65mL甲醇的混合溶液中，冰浴加入27.5mL二碳酸二叔丁酯（即Boc酸酐，1.2 eq.），緩慢升至室溫，攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去甲醇，1M鹽酸調(diào)pH至1-2，乙酸乙酯萃?。?0mLx3），飽和食鹽水洗（40mLx2），無水硫酸鈉除水，最后旋蒸得到18.9g無色固體（93.4%）。
應(yīng)用
（1）合成抗腫瘤藥idelalisib [2]
Idelalisib(商品名為Zydelig)，中文化學(xué)名稱為5-氟-3-苯基-2-［(1S)-1-［(9H-嘌呤-6-基)氨基］丙基］-4(3H)-喹唑啉-4-酮，是由美國吉利德科學(xué)公司(GileadSciences，Inc.)研發(fā)的首個口服、選擇性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑。該藥于2014年7月23日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，主要與利妥昔單抗聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細胞白血病(CLL)，同時作為單藥用于治療復(fù)發(fā)性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和復(fù)發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤。中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院的張保寅等人以2-氟-6-硝基苯甲酸為原料,與苯胺縮合得到2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺，然后與N-Boc-L-2-氨基丁酸反應(yīng)得到(S)-N-(2-Boc-氨基丁?；?-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺，經(jīng)鋅粉還原環(huán)合得到關(guān)鍵中間體5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮,該中間體經(jīng)三氟乙酸水解脫Boc保護基得到5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮,再與6-氯嘌呤反應(yīng)制得目標(biāo)物idelalisib.結(jié)果與結(jié)論改進后的新工藝路線總收率為22.2%(以2-氟-6-硝基苯甲酸計)，純度為99.2%(HPLC法)。該路線具有反應(yīng)條件溫和、原料價廉、易得、操作簡單等優(yōu)點.。
（2）合成抗腫瘤藥艾德利布[3]
山東康美樂醫(yī)藥科技有限公司報道了一種艾德利布的合成方法：以2-氟-6硝基苯甲酸為原料在縮合劑催化下與苯胺反應(yīng)生成化合物Ⅲ；以N-boc-L-2-氨基丁酸為原料在縮合劑催化下與化合物Ⅲ反應(yīng)生成化合物Ⅴ；取化合物Ⅴ經(jīng)金屬或金屬化合物和酸性溶液還原，成環(huán)得到化合物Ⅵ；將化合物Ⅵ脫保護基除去BOC-基團，得到化合物Ⅶ；將步化合物Ⅶ與6-溴嘌呤發(fā)生親核取代反應(yīng)得到艾德利布。本發(fā)明方法無需中間生成酰氯的環(huán)節(jié)，簡化了操作工藝，節(jié)省時間和勞動成本，后處理簡便易行，提高了反應(yīng)的收率，降低了成本，反應(yīng)條件溫和，收率高，綠色環(huán)保，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
（3）合成鄰氟鄰亞胺基苯甲酸中間體化合物[4]
具體化合物為：(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸，合成步驟如下：將10g(0.05mol)N-Boc-L-2-氨基丁酸溶解于適量100mL甲苯溶劑中，加入4g吡啶與17g P(OPh)3并攪拌混合均勻，繼續(xù)攪拌，使羧酸活化完全，然后加入2-氨基-6-氟苯甲酸8.5g，升溫至55℃使進行縮合反應(yīng)1.5小時后，進行跟蹤確認反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后，加入1M鹽酸使進行酸化反應(yīng)液，靜置、分層，收集有機層進行濃縮除去溶劑得到油狀物15.2g，即為(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸，進一步的可以將該油狀物經(jīng)過快速柱分離純化得純品。將得到的(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸進行核磁氫譜分析，其分析結(jié)果如圖1所示。同時，進行31P-NMR圖譜顯示不含P。且其質(zhì)譜主要含92.92,339.1等碎片峰，顯示該(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸比較活潑。
參考文獻
[1] 凌金龍. 微生物酶法制備手性L-2-氨基丁酸及其衍生物的研究[D]. 浙江工業(yè)大學(xué), 2014.
[2] 張保寅, 楚朋飛, 姚凱,等. 抗腫瘤藥idelalisib的合成工藝研究[J]. 中國藥物化學(xué)雜志, 2016(3期):182-184.
[3] [中國發(fā)明專利] CN201410378459.5艾德利布的合成方法.
[3] [中國發(fā)明專利] CN201811638306.4一種鄰氟鄰亞胺基苯甲酸中間體化合物及其制備方法和應(yīng)用.