肝素是由高度硫酸化的糖醛酸及葡萄糖胺交替排列組成的天然多糖。1916年肝素在約翰霍普金斯醫(yī)院首次被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)科學(xué)家認(rèn)為這種強(qiáng)抗凝類物質(zhì)僅存在于肝臟，故將其命名為肝素。
肝素在體內(nèi)多存在于肥大細(xì)胞顆粒中，相對分子質(zhì)量一般為5.0×103至4.0×104。20世紀(jì)20年代，人們次嘗試將肝素應(yīng)用于臨床輸血，但由于當(dāng)時(shí)技術(shù)水平的限制，肝素的粗提取物引發(fā)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床使用被迫中斷。
1935年，Jorpes研究團(tuán)隊(duì)確定了肝素的基本結(jié)構(gòu)單元，即為交替的糖醛酸和葡萄糖胺基組成的硫酸化二糖，同時(shí)還分離出較高純度的肝素，為肝素的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1939年，肝素被美國食品及衛(wèi)生管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。肝素除了作為傳統(tǒng)的抗凝劑外，亦可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。早在1930年，Takeuchi發(fā)現(xiàn)肝素可以影響移植瘤的生長，這一研究引發(fā)了科學(xué)家對肝素在抗腫瘤領(lǐng)域的關(guān)注，并且越來越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)肝素具有良好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。
Agostino等在給大鼠靜脈注射Walker 256癌肉瘤細(xì)胞前注射肝素，治療組只有約35 %的大鼠出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，而對照組有約65 %的大鼠出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。臨床實(shí)驗(yàn)中也觀察到類似結(jié)果，Kakkar等在一項(xiàng)對1 250名腫瘤患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期進(jìn)行肝素治療患者轉(zhuǎn)移性癌癥死亡率為9.2 %，明顯低于未進(jìn)行肝素治療組的死亡率（21.4 %）。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)將肝素應(yīng)用于非抗凝領(lǐng)域時(shí)，在使用過程中存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可能危及患者生命。為解決這個(gè)問題，研究人員對肝素的抗凝機(jī)制開展了大量研究，并在1976年發(fā)現(xiàn)并非肝素分子的所有部分都具有抗凝活性。
1978年，出現(xiàn)了低分子量肝素（LMWH）即肝素經(jīng)裂解后得到的分子量較低的肝素衍生物；4年后Kakkar等首次發(fā)表了有關(guān)LMWH的臨床研究。
目前，LMWH主要由普通肝素（UFH）經(jīng)過化學(xué)降解或生物酶解獲得。與UFH相比，LMWH保留了抗血栓功能，但抗凝血作用顯著降低。隨著對肝素抗腫瘤轉(zhuǎn)移功能的深入研究，目前已有大量工作報(bào)道了以肝素及其衍生物作為藥物載體在抗腫瘤治療中的意義和優(yōu)勢。
肝素抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)理腫瘤轉(zhuǎn)移是涉及侵襲-轉(zhuǎn)移級聯(lián)的多步驟復(fù)雜過程，一般包含原發(fā)瘤的生長、腫瘤新生血管形成、腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)、到達(dá)靶部位形成新轉(zhuǎn)移灶等過程。
肝素抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理包括：通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)抑制新生血管形成、與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）競爭乙酰肝素酶（HPA）結(jié)合位點(diǎn)抑制胞外基質(zhì)（ECM）與基底膜（BM）的破壞、抑制P-和L-選擇素介導(dǎo)的血小板、白細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的黏附進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)、抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。由于肝素本身對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用有限，常與其他化療藥物聯(lián)用以發(fā)揮抗腫瘤及抗腫瘤轉(zhuǎn)移的功能，實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的治療效果 。
1.減弱凝血功能
晚期癌癥患者常表現(xiàn)出血液高凝，即腫瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生促凝血蛋白、炎性細(xì)胞因子、黏附分子激活止血系統(tǒng)；同時(shí)，凝血蛋白可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞來參與腫瘤生長的增強(qiáng)。臨床數(shù)據(jù)證明抗凝劑的使用可以減緩癌癥的進(jìn)程，例如在對小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行放化療的同時(shí)聯(lián)合給予抗凝血藥物華法林鈉可延長患者的生存期。肝素具有同樣的效果，1994年Lebeau等發(fā)現(xiàn)皮下注射肝素有助于提高小細(xì)胞肺癌患者的生存率。
2.抑制新生血管生成
腫瘤新生血管形成是腫瘤組織生長與轉(zhuǎn)移的必要條件。1971年美國科學(xué)家Judah Folkman提出“腫瘤血管新生”學(xué)說，該理論認(rèn)為新生血管為腫瘤提供生長所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，如果通過藥物抑制腫瘤血管生成，也就阻斷了腫瘤獲取營養(yǎng)物質(zhì)的途徑，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。腫瘤細(xì)胞可通過釋放一系列生長因子如VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞上特異性受體相結(jié)合，促進(jìn)腫瘤血管生成。肝素可以下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制新生血管的形成 。
3.抑制乙酰肝素酶活性
ECM與BM是支持細(xì)胞形態(tài)發(fā)生、分化和腫瘤生長的支架。
腫瘤發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移首先要穿過ECM與BM。腫瘤轉(zhuǎn)移初期，腫瘤細(xì)胞之間的黏附性降低，導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞從腫瘤組織中脫落，脫落的癌細(xì)胞通過直接分泌或者間接誘導(dǎo)宿主細(xì)胞分泌多種酶破壞ECM與BM的完整性，進(jìn)而到達(dá)血管，進(jìn)入血液循環(huán)。
HSPG是ECM與BM的重要結(jié)構(gòu)，HPA是目前已知體內(nèi)唯一可降解HSPG中的硫酸乙酰肝素的內(nèi)源性D-葡萄糖醛酸內(nèi)切酶。通過破壞ECM與BM的完整性，HPA可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。肝素含有可被HPA降解的結(jié)構(gòu)單元，通過與HSPG競爭HPA結(jié)合位點(diǎn)，延緩HPA降解ECM與BM的速率，來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 。
4.抑制P-和L-選擇素
腫瘤細(xì)胞脫落后進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，其中的小部分癌細(xì)胞可與血小板結(jié)合形成微血栓，在微血栓的保護(hù)下腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)而到達(dá)機(jī)體其他部位形成轉(zhuǎn)移灶。
選擇素在腫瘤細(xì)胞與血小板形成微栓塞以及介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附過程中發(fā)揮著重要作用。機(jī)體內(nèi)存在3種選擇素，分別為P-選擇素、L-選擇素和E-選擇素。肝素及其衍生物可干擾P-和L-選擇素介導(dǎo)的血小板、白細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的黏附，阻斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)生轉(zhuǎn)移。
P-選擇素主要介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血小板黏附過程，L-選擇素在白細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞黏附過程中發(fā)揮著重要作用。Borsig等研究發(fā)現(xiàn)在P-選擇素缺陷小鼠體內(nèi), 血小板不能黏附到腫瘤細(xì)胞表面，腫瘤生長顯著減慢，靜脈注射腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移情況減少；L-選擇素缺陷小鼠體內(nèi)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移減弱，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 在P-、L-選擇素雙缺陷鼠中腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)一步減弱。
5.抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化
肝素亦具有抑制EMT的能力。在腫瘤發(fā)展過程中，EMT通過增強(qiáng)細(xì)胞的遷移性、侵襲性與抗凋亡能力，參與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，腫瘤干細(xì)胞能夠在間充質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移、化療和臨床復(fù)發(fā)過程中的關(guān)鍵因素。Ponert等研究表明在治療濃度下，UFH與LMWH可以消除或部分減少胰腺癌和前列腺癌細(xì)胞 的EMT過程，使腫瘤侵襲能力減弱。