背景及概述^[1]

5-羧酸甲酯二氫吲哚-2-酮是一種有機(jī)中間體，可由5-碘代-2-羥基吲哚為原料制備得到。

制備^[1]

在用一氧化碳飽和的大氣壓下，將5-碘代-2-羥基吲哚(17g)與2g 二乙酸鈀、18.2三乙胺、150mL甲醇、15mL二甲基亞砜和2.6gDPPP 回流。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾以除去催化劑并濃縮濾液。使 用在己烷中的30％乙酸乙酯將濃縮物在硅膠上層析。將含有產(chǎn)物的 部分濃縮并放置。產(chǎn)物沉淀并通過真空過濾收集，得到0.8g(7％)為 灰白色固體的5-羧酸甲酯二氫吲哚-2-酮。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,br,1H,NH-1),7.83(dd, J=1.77,8.29Hz,1H,H-6),7.77(s,br,1H,H-4),6.89(d,J=8.29Hz,1H, H-7),3.80(s,3H,COOCH3-5),3.51(s,2H,CH2-3)。

應(yīng)用^[1]

5-羧酸甲酯二氫吲哚-2-酮可用于制備化合物3-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2,3-二氫- 1H-吲哚-5-羧酸甲酯，調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶(RTKs)、非受體蛋白酪氨酸激酶(CTKs)和絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶(STKs)活性。PKs為催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基磷酸化 的酶。這個(gè)表面上簡單的活性的結(jié)果是令人驚愕的；細(xì)胞的生長、 分化和增殖，即細(xì)胞生命的所有方面實(shí)質(zhì)上都以一種或另一種方式 依賴于PK活性。而且，異常PK活性已涉及到宿主的疾病，范圍從 相對非威脅生命的疾病例如牛皮癬到極度致命的疾病例如成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤(腦癌)。RTKs、CTKs和STKs全部都明顯與宿主的病理狀況包括癌癥有 關(guān)。與PTKs有關(guān)的其它病理狀況包括(但不局限于)牛皮癬、肝硬化、 糖尿病、血管發(fā)生、再狹窄、眼科疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它的 炎性疾病、免疫疾病例如自身免疫疾病、心血管疾病例如動脈硬化 和多種腎病。

制備方法如下：

在95℃下，將4-(2-羧基乙基)-2-甲酰基-3-甲基吡咯(90.6mg)、88.6 mg5-羧酸甲酯二氫吲哚-2-酮和75μL哌啶在2mL乙醇中加熱5小 時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。將殘余物懸浮于6N鹽酸水溶液中。 過濾沉淀，用水洗滌至pH 6并在真空烘箱中干燥，得到123mg(69％) 為黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6):δ13.27(s,br,1H,NH-1’),12.0(s, vbr,1H,COOH),11.16(s,br,1H,NH-1),8.36(s,br,1H,H-4),7.80(s, 1H,H-乙烯基)，7.40(dd,J=1.80,8.14 Hz,1H,H-6),7.20(d,J=2.91Hz, 1H,H-5’),6.96(d,J=8.14Hz,1H,H-7),3.84(s,3H,COOCH3),2.66(t, J=7.55Hz,2H,CH2CH2COOH),2.46(t,J=7.55Hz,2H,CH2CH2COOH), 2.30(s,3H,CH3)；MS m/z(相對強(qiáng)度，％)，355([M+1]+,100)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN99809248.7 吡咯取代的2-吲哚滿酮蛋白激酶抑制劑