背景及概述^[1][2]

鉤吻（Gelsemium elegans Benth.）馬錢科胡蔓藤屬常綠木質(zhì)藤本植物，俗稱斷腸草、野葛、毒根、大茶藥，全株可入藥。我國對鉤吻的使用歷史悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》、《唐本草》 和《本草綱目》中均有記載，具有“消腫止痛、祛風(fēng)散瘀、攻毒殺蟲”之功效，20世紀(jì)30年代起，我國學(xué)者對鉤吻展開大量研究，鉤吻的主要有效成分為吲哚類生物堿，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗銀屑病、促進(jìn)禽畜生長等藥理作用。鉤吻生物堿包括鉤吻素子、甲、寅、卯等近百種單體。近年來系列研究發(fā)現(xiàn)，鉤吻素子具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗焦慮等功效，有良好的產(chǎn)業(yè)化藥用前景。

制備^[1]

CN201711034999.1針對現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)化制備鉤吻素子技術(shù)存在的不足，提供一種較為環(huán)保的產(chǎn)業(yè)化分離制備鉤吻素子的方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種產(chǎn)業(yè)化分離制備鉤吻素子的方法，其特征是包括如下步驟：

1）鉤吻總堿浸膏用100-200目或200-300目柱層析硅膠色譜分離；以二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，將洗脫液作薄層色譜檢識，合并含有鉤吻素子的流份，減壓回收得鉤吻素子；

2）所獲鉤吻素子經(jīng)有機(jī)溶劑溶解，微孔濾膜過濾后，采用制備液相色譜純化，得高純度鉤吻素子。

本發(fā)明以二氯甲烷代替毒性強(qiáng)、價(jià)格高的氯仿作為流動相梯度洗脫硅膠色譜柱獲得較高純度的鉤吻素子，降低生產(chǎn)成本的同時(shí)，可減少試劑對操作者 的毒害，更適用于鉤吻素子的工業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)鉤吻素子目標(biāo)純度要求，尚可在此基礎(chǔ)上，結(jié)合其他分離方法，如液相色譜法等進(jìn)一步純化鉤吻素子，獲得高純度的鉤吻素子。純化所得鉤吻素子與酸成鹽可擴(kuò)大適用范圍。本方法可作為鉤吻素子及其可接受的鹽在制備藥品、保健品和飼料等方面應(yīng)用時(shí)的產(chǎn)業(yè)化制備方法。

制劑^[2]

在大鼠坐骨神經(jīng)慢性束縛損傷模型上觀察到，單次皮下注射鉤吻素子后藥物達(dá)峰時(shí)間與作用持續(xù)時(shí)間均較短；在大鼠藥動學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃給予鉤吻素子絕對生物利用度較低，因此鉤吻素子普通制劑存在吸收較差，血藥濃度波動大，給藥次數(shù)多的缺陷。

鉤吻素子為一中等極性的可溶性生物堿，進(jìn)入胃部后，在酸性環(huán)境下，與胃酸生成生物堿鹽，呈離子狀態(tài)，胃部吸收較少，生物堿鹽進(jìn)入小腸后，還原成高濃度分子型游離堿并吸收入體內(nèi)，這種小腸的快速吸收在較快產(chǎn)生藥效的同時(shí)，也極易產(chǎn)生強(qiáng)烈毒副作用。鉤吻素子緩釋制劑能緩慢釋放藥物避免突釋效應(yīng)，從而降低毒副作用，減少給藥次數(shù)，提高用藥依從性，同時(shí)提高鉤吻素子藥效，減小給藥期間血藥濃度波動幅度，因此，鉤吻素子緩釋制劑克服了普通制劑存在的許多問題，具有安全、有效、使用方便的特點(diǎn)。

CN201310054365.8提供一種鉤吻素子緩釋制劑，該緩釋制劑與普通制劑相比具有生物利用度高，釋藥緩慢并且充分，血藥濃度平穩(wěn)的優(yōu)點(diǎn)，能使藥物在0～12ｈ或0～24 h內(nèi)緩慢釋放，并能長時(shí)間維持在有效治療濃度上被胃腸道充分吸收。本發(fā)明能克服普通制劑存在的吸收較差，血藥濃度波動大，給藥次數(shù)多的缺陷。本發(fā)明所述的有效藥物成分為鉤吻素子及其同系物，或它們的鹽及衍生物，或包括含有鉤吻素子及其他化學(xué)合成藥物的復(fù)方制劑。

本發(fā)明所述的緩釋材料根據(jù)作用機(jī)理不同可分為具有骨架作用的緩釋材料和具有膜控作用的緩釋材料。鉤吻素子為一可溶性生物堿，進(jìn)入胃部后，與胃酸生成生物堿鹽，在胃部吸收較少，進(jìn)入小腸后，一部分藥物通過凝膠層擴(kuò)散，一部分隨凝膠的溶解而溶出，直至所有負(fù)荷劑量的藥物釋放并吸收入體內(nèi)。該制劑能提高藥物的生物利用度并延長藥物作用時(shí)間，使鉤吻素子實(shí)現(xiàn)緩慢持久的釋放，服用后吸收較好，血藥濃度平穩(wěn)，給藥次數(shù)減少，提高患者的順應(yīng)性。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：

1）利用緩釋材料與鉤吻素子制成緩釋制劑，能克服普通制劑存在的生物利用度較低，血藥濃度波動大以及給藥次數(shù)多的缺陷，口服進(jìn)入胃腸道后能在胃腸道中緩慢釋放，并能長時(shí)間維持在有效治療濃度上被充分溶解和吸收。該制劑能緩慢釋放藥物避免突釋效應(yīng)，從而降低毒副作用，減少給藥次數(shù)，提高用藥依從性，同時(shí)提高鉤吻素子藥效，減小給藥期間血藥濃度波動幅度。本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在腸道中的持久釋放和吸收，進(jìn)而改善藥物的生物利用度，具有安全、有效、使用方便的特點(diǎn)。

2）鉤吻素子具有抗腫瘤、治療慢性疼痛和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用，其治療指數(shù)高，無耐受性與成癮性且副作用小，有望成為具有我國獨(dú)立自主知識產(chǎn)權(quán)的國家1類新型藥物。作為給藥周期長的藥物而言，該制劑有利于提高藥物療效，降低給藥次數(shù)，增加患者的順應(yīng)性。因此，本發(fā)明具有潛在的重大經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，產(chǎn)業(yè)化前景明確。

主要參考資料

[1] CN201711034999.1 一種產(chǎn)業(yè)化分離制備鉤吻素子的方法

[2]CN201310054365.8 鉤吻素子緩釋制劑及其制備方法