背景及概述^[1][2]

麝香酮為名貴中藥-麝香的主要成分，又是高級香料的重要底香成分。由于野生動物麝的減少及人們需求量的日益增加，市場供不應(yīng)求。鑒于麝香酮具有明顯的社會、經(jīng)濟(jì)效益，幾十年來激勵著人們研究、發(fā)展了許多不同的合成方法，盡管合成麝香酮的方法有一、二十種，但是具有工業(yè)價值的方法至今報道甚少，合成麝香酮的主要難題之一是關(guān)鍵中間體難得，合成步驟過長、產(chǎn)率較低，其次是環(huán)合反應(yīng)需要在高度稀薄溶液中進(jìn)行、總產(chǎn)率更低。

2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的關(guān)鍵中間體，較早的2，15-十六烷二酮合成是Stoll法，將1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，以醇鈉為催化劑，經(jīng)過比較復(fù)雜的操作，消耗大量的原料，產(chǎn)率僅為30.7%；1953年研究了Stoll法制備2，15-十六烷二酮的副反應(yīng)產(chǎn)物及水解一步的反應(yīng)條件，但是沒有解決Stoll合成路線產(chǎn)率低的根本問題，此后未見有關(guān)Stoll合成路線制備2，15-十六烷二酮的文獻(xiàn)報道，80年代前后，日本人曾研究以丁二烯為原料，經(jīng)十幾步反應(yīng)制備2，15-十六烷二酮，總產(chǎn)率當(dāng)然不高;1988年，王永鏗等也以乙酰乙酸乙酯為原料，與環(huán)氧乙烷作用，經(jīng)四步合成2，15-十六烷二酮，總產(chǎn)率不到20%。因此需要究一種合成2，15-十六烷二酮簡便可行且產(chǎn)率高的技術(shù)方法。

應(yīng)用^[3-4]

2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的關(guān)鍵中間體，其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備DL-麝香酮。麝香酮為名貴中藥-麝香的主要成分，又是高級香料的重要底相成分。由于野生動物麝的稀缺及社會需求的需要，目前市場供不應(yīng)求，近年來進(jìn)過人們的研究努力，發(fā)展了很多的合成方法。迄今，制備麝香酮的方法主要分為三種：甲基化法、環(huán)酮擴(kuò)環(huán)法和閉環(huán)法。其中目前研究使用熱點(diǎn)集中在閉環(huán)法，如目前存在使用的以乙酰乙酸乙酯與1，10-二溴癸烷反應(yīng)制的2，15-十六烷二酮，再經(jīng)縮合、氫化，通過控制取代反應(yīng)，選擇性水解及純化等一系列反應(yīng)得到麝香酮。經(jīng)過后期工作的努力，在合成工藝上有所改進(jìn)，如采用K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、醇鈉等堿和相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行，反應(yīng)收率有所提高。

有研究采用2，15-十六烷二酮作為原料進(jìn)行制備，這種制備方法包括以下步驟：

1)將2,15-十六烷二酮溶于非質(zhì)子溶劑中，然后在固定床環(huán)合反應(yīng)器中連續(xù)反應(yīng)，在環(huán)合催化劑的作用下環(huán)合生成3-甲基環(huán)十五烯酮類似物；

2)將3-甲基環(huán)十五烯酮類似物脫溶后，再溶于質(zhì)子溶劑中，然后在加氫催化劑的作用下，與氫氣在固定床加氫反應(yīng)器中連續(xù)反應(yīng)，得到麝香酮；

3)將步驟2)所得的產(chǎn)物脫溶后進(jìn)行連續(xù)色譜分離，含DL-麝香酮的產(chǎn)品液經(jīng)過脫溶得到DL-麝香酮產(chǎn)品。本發(fā)明制備DL-麝香酮的方法工藝穩(wěn)定性高，產(chǎn)品收率高，可實(shí)現(xiàn)DL-麝香酮的連續(xù)生產(chǎn)，大大降低其生產(chǎn)成本并提高裝置有效產(chǎn)能。

2. 制備三甲基大環(huán)酮，采用乙酰乙酸乙酯與1，10-二溴癸烷或1，9-二溴壬烷在均相反應(yīng)條件下采用有機(jī)堿催化，生成2，15-十六烷二酮或2，14-十五烷二酮，再加入脫水硅膠進(jìn)行閉環(huán)、加氫還原反應(yīng)，制備3-甲基環(huán)十五酮3-甲基環(huán)十四酮。

其優(yōu)點(diǎn)是：具有可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)，是一種具有商用價值的麝香酮和3-甲基環(huán)十四酮制備方法，反應(yīng)周期短、操作及后處理方便。

制備 ^[1-2]

方法1： 制備2，15-十六烷二酮的方法如下：在溶劑中，以甲基鹵化鎂與2，2’-十二甲撐雙苯并咪唑鹽(Ia)、2，2’-十二 甲撐雙苯并噁唑鹽(Ib)、2，2’-十二甲撐雙苯并噻唑鹽(Ic)、2，2’-十二甲撐 雙咪唑啉鹽(Id)、2，2’-十二甲撐雙噁唑啉鹽(Ie)或2，2’-十二甲撐雙噻唑啉 鹽(If)進(jìn)行反應(yīng)，然后酸性水解。

R＝C1～C7的烷基或C6H5CH2  X＝I、Br、Cl、CH3SO4或CH3CH2SO4

反應(yīng)所用地甲基鹵化鎂選自甲基氯化鎂、甲基溴化鎂或甲基碘化鎂，選自甲基碘化鎂。Ia～I(xiàn)f六種化合物中氮原子上的取代基R優(yōu)選自甲基、乙基或芐基。制備2，15-十六烷二酮所用的溶劑選自無水乙醚、四氫呋喃或無水乙醚與四氫呋喃的混合溶劑。六種化合物Ia～I(xiàn)f任意之一與甲基鹵化鎂反應(yīng)的摩爾比為1∶2～1∶10。酸性 水解使用無機(jī)或有機(jī)酸的水溶液，例如稀鹽酸、草酸等水溶液，百分比濃度在 1-15％。使用氯仿、苯或乙醚萃取出2，15-十六烷二酮。

方法2：一種合成2，15-十六烷二酮簡便可行且產(chǎn)率高的技術(shù)方法，應(yīng)用前線分子軌道理論分析各種副產(chǎn)物生成的原因，其中過量的醇鈉可能會使可能會使鹵代烴更加容易離子化，增加電荷控制的副產(chǎn)物生成；通過均勻設(shè)計和回歸分析優(yōu)化反應(yīng)條件，采用1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶3-1∶10，1，10-二溴癸烷與醇鈉的摩爾比為1∶2-1∶2.5，減少了副產(chǎn)物的生成，獲得較高產(chǎn)率（75%以上）的2，15-十六烷二酮;為了使反應(yīng)更加安全可靠，改用相轉(zhuǎn)移催化法，以無水碳酸鉀代替醇鈉，獲得了較高產(chǎn)率（70%以上）的2，15-十六烷二酮;為了適用于大量的工業(yè)化生產(chǎn)，簡化了操作，不經(jīng)分離中間體，直接水解和重結(jié)晶即可得到最終產(chǎn)品-2，15-十六烷二酮。

與當(dāng)前文獻(xiàn)報道的合成方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1）原料用量少、成本低，乙酰乙酸乙酯和醇鈉的用量，僅為文獻(xiàn)用量的四分之一到三分之一。

2）采用相轉(zhuǎn)移催化法，用普通堿代替醇鈉，使反應(yīng)更加安全可靠，易于批量生產(chǎn)。

3）總產(chǎn)率高，由文獻(xiàn)方法的31%提高到75%以上。

4）操作簡便。 　

主要參考資料

[1] CN91109897.6 2,15-十六烷二酮的合成方法

[2] CN03134386.4 2，15-十六烷二酮的合成方法

[3] CN201711348508.0 一種DL-麝香酮的連續(xù)制備方法

[4] CN201010515304.33-甲基大環(huán)酮的制備方法