背景及概述^[1][2]

隨著我國經濟的快速發(fā)展以及人民生活水平的提高，以肥胖、胰島素抵抗和血脂異常等為特征的代謝綜合征的發(fā)病率也顯著升高，在過去的10 年中就已經達到了流行病學范疇。代謝綜合征不僅影響人們的健康，而且也給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔，因此改善代謝型疾病的需求也就變得十分迫切。膽汁酸是在肝細胞合成的一種物質，是膽汁必不可少的成分，其有助于脂肪和脂溶性維生素的吸收，并且能夠調節(jié)膽固醇的水平。

然而，最近的研究表明，膽汁酸除促進脂溶性食物消化外，還是重要的信號分子，通過直接或間接激活核受體法尼醇X 受體(FXR)和膜受體G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5 (TGR5 )在葡萄糖和脂質代謝中發(fā)揮作用。膽汁酸通過調節(jié)某些基因影響脂肪、葡萄糖和能量代謝。此外，血漿膽汁酸的水平和總膽汁酸池的調節(jié)也能影響血糖、體質量和胰島素敏感性。

膽汁酸在肝細胞內由膽固醇轉化而來，在脂質的消化吸收以及膽固醇的穩(wěn)態(tài)代謝中發(fā)揮重要作用。近來，研究者加深了對膽汁酸代謝途徑和關鍵酶的認識和研究，還重新評價了兩條膽汁酸代謝途徑的相對重要性，同時對膽汁酸代謝相關疾病的發(fā)病機制也進行了深入的研究，并指導臨床治療。最近的研究顯示膽汁酸可作為信號分子在機體的多種代謝過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。

其介導的信號調節(jié)通路在生物體的能量代謝、葡萄糖代謝和肝臟的再生中亦發(fā)揮重要作用，對其通路的深入研究不僅可以深化對于代謝性疾病致病機制的了解及尋找新的治療途徑與靶點，而且有利于豐富肝臟生物學的研究內容，并為高膽固醇血癥、膽固醇性膽囊結石病、高甘油三酯血癥、膽汁淤積肝病等疾病的治療提供了新的方向。

分類^[3]

正常人膽汁中的膽汁酸按結構可分為兩大類：一類為游離型膽汁酸(freebileacid)，包括膽酸(cholicacid，CA)、脫氧膽酸(deoxycholicacid，DCA)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholicacid，CDCA)和少量的石膽酸(lithochalicacid，LCA)；另一類是上述游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y合的產物，稱結合型膽汁酸(conjugatedbileacid)，主要包括甘氨膽酸(glycocholicacid)、甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholicacid)，?；悄懰?taurocholicacid)及?；蛆Z脫氧膽酸(taurochenodeoxycholicacid)等。

一般結合型膽汁酸水溶性較游離型大，解離常數(PK)值降低，這種結合使膽汁酸鹽更穩(wěn)定，防止膽汁酸從膽道和小腸吸收，而是從末端回腸重吸收，在酸或Ca2 +存在時不易沉淀出來。從來源上分類可分為初級膽汁酸、次級膽汁酸和三級膽汁酸。

肝細胞內，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸。初級膽汁酸在腸道中受細菌作用，進行7α脫羥作用生成的膽汁酸，稱為次級膽汁酸(secondarybileacids)，包括脫氧膽酸、石膽酸和酮基石膽酸。三級膽汁酸(tertiarybileacids)則是重吸收次級膽汁酸在肝臟及腸道的代謝產物，包括磺基石膽酸和熊脫氧膽酸。

代謝^[2]

膽汁酸在肝細胞內由膽固醇轉化而來，人膽汁中膽汁酸以結合型為主，膽汁酸分泌進入肝細胞間的毛細膽管，從遠端流入近端膽道，過夜空腹后肝臟所分泌一半的膽汁酸進入膽囊，余下的進入小腸。進入小腸的膽汁酸95%被主動或被動重吸收進入門靜脈血中，肝臟高效的從門靜脈血中將膽汁酸攝取，新合成和從門靜脈血中攝取的膽汁酸再次分泌進入膽道。這時，大多膽汁酸再次儲存進入膽囊。

進餐后，膽囊逐漸排空，膽汁酸被排入腸腔，同樣經歷上述腸道重吸收、肝臟攝取和分泌過程。這種膽汁酸在腸道和肝臟之間的轉運被稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)，這些循環(huán)的膽汁酸形成膽汁酸池。膽汁酸在膽囊切除者中同樣有腸肝循環(huán)，推測膽汁酸池儲存在過夜空腹的小腸腔內。未被重吸收的膽汁酸(主要為石膽酸)隨糞便排出。健康人群中膽汁酸池的大小是相似的，空腹時血清膽汁酸水平較穩(wěn)定，無明顯波動，由于肝臟對膽汁酸的高效攝取使得系統(tǒng)循環(huán)中膽汁酸的含量很少，一般不超過10 mol/L。

進餐后，膽囊收縮，膽囊膽汁排入腸腔，膽汁酸腸肝循環(huán)增加，重吸收進入門靜脈血中膽汁酸增加，超過肝臟攝取能力，膽汁酸進入系統(tǒng)循環(huán)增加，從而使血清中膽汁酸濃度增加。其中結合型鵝脫氧膽酸在60 min達峰，濃度為2.07 mol/L±0.30 mol/L，結合型膽酸在90 min達峰，濃度為1.50 mol/L± 0.24 mol/L。空腹時血清初級結合膽汁酸水平隨月經周期波動而波動。膽酸和鵝脫氧膽酸在周期初期明顯增加。因此在臨床應用中，應該注意月經周期對血清膽汁酸尤其是初級膽汁酸的影響。

生理功能^[2]

膽汁酸有親水和疏水兩個側面，具有較強的界面活性，能降低油水之間的界面張力，促進脂類乳化，同時能夠擴大脂肪和脂肪酶之間的接觸面積，加速脂類的消化吸收。膽汁酸還具有防止膽道結石生成的作用，如果膽汁酸及卵磷脂與膽固醇的比值降低，可使膽固醇過飽和而以結晶形式析出形成結石。

膽汁酸是膽汁中主要的滲透活性物質，具有利膽作用，能夠增強膽汁分泌、排泄，在膽道和小腸中膽汁酸發(fā)揮抗微生物作用，防止膽道和腸道細菌過增長及腸道菌群移位。膽汁酸能夠增強大腸的正向推動能力促進排便。另外，膽汁酸還是一種信號調節(jié)分子，在轉錄和轉錄后水平調節(jié)許多代謝過程。

生物合成 ^[2]

膽汁酸的原料為膽固醇，經過一系列的酶促反應，形成膽汁酸。膽汁酸有兩種合成途徑，經典途徑是膽汁酸合成的主要途徑，因為該途徑的中間產物為中性膽固醇故也稱中性途徑，經典途徑由膽固醇7α羥化酶(CYP7A1 )啟動，CYP7A1是此反應的限速酶。經典途徑首先通過一系列酶促反應將膽固醇從7α基羥化開始，然后通過12α羥化、27α羥化，斷裂側鏈，分別生成膽酸和鵝脫氧膽酸，然后與牛磺酸和甘氨酸結合變成結合型初級膽汁酸，隨膽汁流入膽道在膽囊貯存。

膽汁酸合成的另一個途徑稱為替代途徑。因產生酸性膽固醇故也稱酸性途徑。該途徑占人體總膽汁酸合成的18%。由甾醇27α羥化酶(CYP27A1)和甾醇12α羥化酶(CYP7B1)啟動，最終生成鵝脫氧膽酸。目前酸性途徑意義尚不清楚，有證據表明其在經典途徑障礙時上調。膽汁酸合成的經典途徑是在膽固醇完成羥化前不經酸化。替代途徑是在合成早期就進行酸化。

膽汁酸合成的7α和27α羥化酶均為P450 酶系，兩者底物在細胞內定位和組織分布不同。7α羥化酶位于內質網，27α羥化酶則位于線粒體。膽酸系三羥膽汁酸，其極化性和水溶性較高，利膽作用和表面活性作用強，其毒性比其他二羥或單羥膽汁酸(如CDCA、DCA和LCA)。

應用^[1]

1. 膽汁酸和脂質代謝

膽汁酸在脂質代謝中起重要的調節(jié)作用。膽汁酸不僅參與膽固醇的調節(jié)，而且在三酰甘油的代謝中也發(fā)揮著重要作用。有報道，膽固醇受體輔激活蛋白2 敲除小鼠存在膽鹽輸出泵功能缺陷，其會導致三酰甘油吸收不良。膽汁酸的合成速率與高脂血癥患者血漿三酰甘油水平的升高相關。膽汁酸多價螯合劑可增加膽汁酸和三酰甘油的合成。

CDCA 治療可以降低高脂血癥患者血漿中三酰甘油水平。膽汁酸可通過不同的機制調節(jié)三酰甘油的代謝，包括膽汁酸介導的FXRα 的活化和TGR5 的調節(jié)作用。膽汁酸是FXR 的天然配體，其通過多種機制參與脂質的調節(jié)，包括對三酰甘油和脂蛋白的調節(jié)。有報道，高脂喂養(yǎng)的FXR 敲除小鼠，三酰甘油的水平明顯高于對照組，給予FXR 激動劑后三酰甘油水平較對照組顯著降低。

2. 膽汁酸與葡萄糖代謝

膽汁酸通過不同機制調節(jié)葡萄糖代謝。研究顯示，2型糖尿病患者餐后血漿膽汁酸水平較血糖正常者明顯升高。胰島素能抑制膽汁酸合成的限速酶7α 羥化酶，從而減少膽汁酸的合成；而葡萄糖能刺激7α 羥化酶，從而增加膽汁酸的合成。研究發(fā)現，?；撬峤Y合的熊脫氧膽酸能夠改善肥胖者胰島素的敏感性，而膽汁酸的螯合劑考來烯胺能降低2 型糖尿病患者血漿葡萄糖水平、減少尿糖的排泄、降低糖化血紅蛋白水平。

考來維侖治療12 周的2 型糖尿病患者，其糖化血紅蛋白、血漿果糖胺、餐后血糖水平以及空腹血糖均顯著降低。膽汁酸結合樹脂還能刺激飲食誘導的大鼠胰高血糖素原、胰高血素樣肽1 前體的表達，從而增加胰島素分泌，降低血糖水平并改善島素的敏感性。用CDCA 治療人的肝瘤細胞，可使細胞的磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖6 磷酸酶及果糖1，6-雙磷酸酶的表達下降。這三種酶是糖異生的關鍵酶，而且總的膽汁酸水平與餐后2 h 血糖的水平呈負相關。

這些都說明了膽汁酸在葡萄糖代謝中的作用。膽汁酸在葡萄糖代謝中的作用可能是通過FXR介導的。小鼠胰腺的β 細胞存在FXR，而且膽汁酸能夠刺激胰腺分泌胰島素。

3. 膽汁酸與肥胖

膽汁酸與肥胖也存在聯(lián)系。研究發(fā)現，高脂飲食導致的肥胖大鼠模型體內膽汁酸的水平明顯降低，而給予小鼠膽汁酸后能夠改善高脂飲食誘導的肥胖。臨床研究也指出，雖然肥胖者游離型膽汁酸和結合膽汁酸的水平略低于表觀正常的對照者，但是肥胖者甘氨鵝脫氧膽酸和牛磺鵝脫氧膽酸的水平卻高于對照者，說明肥胖會影響膽汁酸的組成。

還有證據顯示，TGR5 參與了棕脂肪組織中能量代謝的調節(jié)，棕脂肪組織中TGR5 信號通路的活化，能夠增加幾種參與能量消耗的線粒體基因以及誘導2 型脫碘酶基因的表達，從而增加能量消耗，避免肥胖和胰島素抵抗。減肥手術能增加膽汁酸到腸道的運輸，如Roux-en-Y 胃旁路術術后患者肝臟脂質水平顯著下降，并且改善了肝島素的敏感性。嚙齒類動物在袖狀胃切除術術后第14 日其空腹和餐后膽汁酸水平增加。此外，Roux-en-Y 胃旁路術和垂直袖狀切除術也能改變膽汁酸種類的分布。

主要參考資料

[1] 膽汁酸與代謝綜合征的研究進展

[2] 膽汁酸的代謝、生理作用及其臨床意義

[3] 膽汁酸代謝及相關進展