背景及概述^[1]

4-苯氧基苯基硼酸的性狀為白色粉末狀晶體，是一種用途非常廣泛的化工中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料以及其他精細(xì)化工產(chǎn)品的合成。在醫(yī)藥方面可以制備抗癌類藥物，如依魯替尼，該藥是一種口服的名為布魯頓酪氨酸激酶 (BTK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，能通過與靶蛋白Btk活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基 (Cys-481)選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤 從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋巴組織。

制備^[1]

一種4-苯氧基苯基硼酸的制備方法，以4-溴二苯醚為原料，四氫呋喃為溶劑， 先與鎂片反應(yīng)制得格氏試劑，所得格氏試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸水 解后制得4-苯氧基苯基硼酸粗品，最后經(jīng)純化即得4-苯氧基苯基硼酸成品。具體包括下列步驟：

1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，先將鎂片和四氫呋喃投入反應(yīng)容器中，再滴加少量碘和4-溴二苯醚引發(fā)，攪拌控制滴加溫度在10～70℃，然后滴加剩余4-溴二苯醚與四氫呋喃的混合溶液，滴加完畢后進(jìn)行保溫反應(yīng)，原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，制得格氏試劑；4-溴二苯醚與鎂片的投料摩爾比為1:(1.0-1.2)，優(yōu)選1:1.1。滴加溫度為20～50℃，保溫反應(yīng)溫度為20-50℃，滴加溫度 優(yōu)選30～35℃，保溫反應(yīng)溫度為30～35℃。

2)將硼酸三甲酯和四氫呋喃混合溶液投入反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件 下，降溫至-60～-10℃開始滴加上述制得的格氏試劑，滴加完畢，升溫至0～20℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系中加入質(zhì)量濃度10％的鹽酸攪拌，然后靜置分層，經(jīng)萃取，合并有機(jī)層，脫溶，得到4-苯氧基苯基硼酸粗品；格氏試劑的滴加溫度為-60～20℃，優(yōu)選-40～-30℃；4-溴二苯醚與硼酸三甲酯的投料摩爾比為1:(1.0-1.5)，優(yōu)選 1:1.2。

3)將4-苯氧基苯基硼酸粗品溶解于甲苯中，經(jīng)加熱、冷卻、結(jié)晶和離心處理后得到4-苯氧基苯基硼酸純品。

主要參考資料

[1] CN201610304200.5 一種4-苯氧基苯基硼酸的制備方法