背景及概述
喹啉及其衍生物是一種重要的含氮雜環(huán)化合物，近年來對含有喹啉結(jié)構(gòu)的醫(yī)藥、染料和農(nóng)藥的開發(fā)比較活躍。其具有多種生物活性和明顯的藥理活性，在抗腫瘤、抗瘧疾和降壓等方面都有良好的效果。4-羧酸喹啉是合成UrotensinⅡ拮抗劑、鈣蛋白酶拮抗劑、抗血小板聚集劑等藥物的原料之一。因此喹啉羧酸類化合物具有廣闊的應用前景，對其合成工藝的研究具有較好的應用價值。2-苯基-4-喹啉羧酸(藥品名辛可芬)，為解熱、鎮(zhèn)痛、治風濕病的藥物，但臨床應用表明該藥療效差，毒副作用大，衛(wèi)生部已于1982年9月決定淘汰之。各國化學工作者已致力于其銜生物的制備與研究，以期改進其性能。近十年來:有人報導了辛可衍生物的杭菌活性，抗驚厥活性，以及新一代辛可芬衍生物的解熱，抗風濕，抗腫瘤和促進植物生長等藥理活性。
制備
辛可芬的合成路線很多，將苯甲醛、苯胺和丙酮酸各一分子在乙醇溶液中加熱，可一鍋法制備得到?；蛞匀〈胚狨腿〈揭彝獮樵?無水乙醇為溶劑,在氫氧化鉀的存在下加熱反應生成取代2-苯基-4-喹啉羧酸[1]。2-苯基-4-喹啉羧酸的合成反應式如下圖：
圖1 2-苯基-4-喹啉羧酸的合成反應式
實驗操作：
丙酮酸的制備
酒石酸粉，焦硫酸鉀粉，充分混合均勻，置反應瓶內(nèi)，在直火上迅速加熱，收集餾液，至餾出液在冷凝器中呈分層狀態(tài)為止，的需40分鐘，所得蒸餾液冷凍靜置過夜，便于過濾，濾取澄清液，得粗制丙酮酸。
苯甲醛縮苯胺的制備
在三口燒瓶中，加入苯胺，苯甲醛，充分攪拌15分鐘，燒瓶外圍用冷水調(diào)節(jié)溫度不超過60℃，攪拌至反應物溫度降至35℃，開始有苯甲醛縮苯胺結(jié)晶析出，加入酒精，至近溶解完全。所得反應物為苯甲醛縮苯胺酒精溶液。
辛可芬的合成
在上述苯甲醛縮苯胺酒精溶液中，裝冷凝器，置丙酮酸水溶液于分液漏斗內(nèi)，在攪拌下自冷疑器上端慢慢滴入，滴加速度應控制反應液溫度在35℃，約1.5小時加完。然后用水浴加熱攪拌回流6小時，反應物呈黃色糊狀，取出放冷，靜置后，過濾，濾餅用酒精洗至淡黃色，即得辛可芬粗品。
辛可芬的精制
將上得濕粗制辛可芬用40%氫氧化鈉溶液加熱溶解，至酚酞試紙呈紅色，攪拌冷至室溫，在0℃冷凍24小時，辛可芬鈉結(jié)晶析出，過濾，沉淀用飽和鹽水洗兩次，母液再加食鹽飽和，尚可得到一部分辛可芬鈉，合井鈉鹽，置燒杯中加7倍量熱水溶解，加活性炭，保持攪拌半小時，過濾，濾液置燒杯中，初用鹽酸酸化，而后酸濃度慢慢增加至pH值3-4為止，不再有辛可芬析出，放置，后濾過，得淡黃色沉淀，用蒸餾水洗至無氯離子反應，所得沉淀加一倍量酒精攪拌均勻，將其注入熱酒精中，不斷攪拌，至辛可芬由原來的粉狀變?yōu)榧氠槧睿伾優(yōu)榘咨?，放冷至室溫，過濾，烘干。
結(jié)果與討論
不同的反應溫度和速度對收率的影響
根據(jù)實驗觀察，本反應為放熱反應，溫度過高對反應不利，因為溫度隨丙酮酸滴加速度而升降，丙酮酸加得快則反應溫度迅速增高，同時反應中不溶物增多，收得率低。若是丙酮酸加得慢，反應溫度低，反應中不溶物少，收得率高。但是溫度在30℃以下，作用難完全。所以緩緩滴加丙酮酸，控制在40℃低溫縮合，可以防止副產(chǎn)物的生成，提高了收得率。
關(guān)于醇濃度對產(chǎn)率的影響
用50%酒精作反應溶媒，我們實驗無結(jié)果，形成膠狀物，析不出辛可芬。酒精濃度需在78%以上才能析出辛可芬，但收率偏低，因此反應液總的酒精濃度不得低82%。
不同的原料用量比例
我們用了各種原料不同配此，增加苯甲醛縮苯胺用量對收率確有提高，但在苯甲醛縮苯胺1：1.25以上時，產(chǎn)率不再提高。
反應溶媒的選擇
根據(jù)各種反應溶媒的實驗結(jié)果，我們初步認為甲醇較好。在實驗過程中發(fā)現(xiàn)在低溫和適當原料配比情況下，無水酒精完全可用酒精代替。用50%丙酮酸水溶液，實際反應溶媒為83%酒精。收率可高達62.5%。在工業(yè)生產(chǎn)和經(jīng)濟上具有更大意義。另外我們在乙醚作溶媒的實驗中，曾利用它與反應生成水起分離作用，促進反應進行，結(jié)果乙醚沸點太低，無法控制反應，生成的辛可芬在低溫下大量析出，反應不能很好進行。在無溶劑情況下將苯甲醛縮苯胺與丙酮酸直接縮合，低溫下反應應正常，但產(chǎn)品顏色深，不溶物多。其他用苯、汽油等來作反應溶媒，原想利用它來溶解反應過程中副產(chǎn)物，便于處理，實驗結(jié)果卻不甚滿意，雖然收率不低，但苯和汽油的臭味無法除去，影響產(chǎn)品質(zhì)量。
粗制丙酮酸對縮合反應的影響
由于50%丙酮酸水溶液對縮合反應有利，而蒸餾酒石酸所得的丙酮酸濃度均在50%左右，為了簡化生產(chǎn)工序及設備，進行粗制丙酮酸，含量在50%-55%之間的縮合實驗結(jié)果很好，成品收率仍可達60%。不僅減少一個工序，同時減少丙酮酸在分餾過程中的消耗，丙酮酸收率相應提高了5%。
參考文獻
[1] Jordan, M. A.; Wilson, L. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 253.