背景及概述[2]
頭孢磺啶鈉的化學(xué)名為(6R，7R)?3?[(4?氨基甲酰基吡啶?1?鎓?1?基)甲基]?8?氧代?7?[[(2R)?2?苯基?2?磺酸基乙酰]氨基]?5?硫?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?甲酸鈉，分子式為C22H19N4NaO8S。頭孢磺啶鈉由日本武田公司開(kāi)發(fā)，是一個(gè)窄譜、半合成的第三代頭孢類(lèi)抗生素。臨床專(zhuān)用于綠膿桿菌感染，其抗菌作用與慶大霉素、雙去氧卡那霉素等氨基糖甙類(lèi)抗生素幾乎相同，且和它們無(wú)交叉耐藥性；較羧芐青霉素強(qiáng)16?32倍，較磺芐青霉素約強(qiáng)10倍。1980年最早在瑞士上市，之后在世界多個(gè)國(guó)家(包括英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等)上市，得到廣泛的臨床應(yīng)用。作為對(duì)綠膿桿菌有一定專(zhuān)屬性的抗生素，其臨床療效確切，耐受性較好，副作用小，對(duì)腎臟基本無(wú)毒，單獨(dú)使用或者與其它藥物聯(lián)合使用在抗感染的臨床治療上占有很重要的地位。
制備[1]
從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶頭孢磺啶游離酸
1.稱(chēng)取10.0g頭孢磺啶游離酸粉末到500mL燒瓶中。將頭孢磺啶游離酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其溫?zé)嶂潦覝亍?/p>
2.在室溫下在劇烈攪拌下，往燒瓶中加入25mL的DMF以提供澄清的溶液。
3.停止攪伴，將溶液冷卻，在4℃下存放過(guò)夜以提供頭孢磺啶游離酸結(jié)晶。通過(guò)真空過(guò)濾來(lái)收集頭孢磺啶游離酸的結(jié)晶。使用水(2×30mL)、乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗滌結(jié)晶。
4.然后在更高的真空下在P2O5上干燥結(jié)晶。
5.使用HPLC測(cè)定最終產(chǎn)物的純度。
6.產(chǎn)率為80-85％。
頭孢磺啶酸向單鈉鹽的轉(zhuǎn)化
1.稱(chēng)取30.0g(56.1mmol)的頭孢磺啶游離酸粉末到500mL燒瓶中。將頭孢磺啶游離酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其溫?zé)嶂潦覝亍?/p>
2.在室溫下在劇烈攪拌下，往燒瓶中加入175mL的乙醇，以提供懸浮液。
3.在攪拌下，往懸浮液中加入120mL去離子水(DI水)，以提供澄清溶液。
4.稱(chēng)取5.064g(61.36mmol)的無(wú)水醋酸鈉到250mL的燒瓶中，然后往燒瓶中加入180mL水以提供澄清溶液。將溶液冷卻到0-5℃。
5.使用加料漏斗，并且采用劇烈攪拌，同時(shí)監(jiān)測(cè)pH，緩慢地將醋酸鈉溶液滴加到頭孢磺啶溶液中(快速加入會(huì)導(dǎo)致形成不想要的共沉淀物)。
6.繼續(xù)加入醋酸鈉，一直到最終的pH大約在4.0-4.25之間。達(dá)到4.2的pH，需要大約165mL的醋酸鈉(過(guò)高的pH值指示形成了二鈉鹽，而過(guò)低的pH值指示依然存在酸的形式)。
7.將中和過(guò)的頭孢磺啶溶液通過(guò)布氏過(guò)濾漏斗過(guò)濾。
8.使用加料漏斗，并且在劇烈攪拌下(250rpm)，用另外的漏斗往澄清的、過(guò)濾后的、中和后的頭孢磺啶溶液中加入450mL的乙醇。當(dāng)乙醇的加入幾乎完成時(shí)開(kāi)始結(jié)晶(加入乙醇時(shí)太快和/或使溶液冷卻可能會(huì)形成不想要的共沉淀物)。
9.將反應(yīng)混合物靜置約4個(gè)小時(shí)以允許結(jié)晶完全。
10.通過(guò)真空過(guò)濾來(lái)收集頭孢磺啶單鈉鹽，并且用乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗滌濾餅。
11.將過(guò)濾后的物質(zhì)在高真空下在P2O5上干燥直到含水量在3-3.6％的范圍內(nèi)。在干燥時(shí)，周期性地將物質(zhì)研碎。高度的顆粒化紋理或塊狀化提示物質(zhì)中可能包埋有水份。正如在這里所討論的，較高的水含量會(huì)損害最終產(chǎn)物的穩(wěn)定性。
12.使用HPLC測(cè)定最終產(chǎn)物的純度。典型地，通過(guò)上述鑒定的方法制得的頭孢磺啶鈉的純度在98％以上。
13.通過(guò)將母液置于4℃下過(guò)夜可以從母液中獲得第二批結(jié)晶。
14.通過(guò)顯微鏡確認(rèn)晶形。所得到的晶體為針狀晶體。
15.產(chǎn)率為80-85％。應(yīng)當(dāng)保護(hù)終產(chǎn)物避免暴露在光、熱和潮濕的環(huán)境下。將終產(chǎn)物儲(chǔ)存在-20℃。
純化方法[2]
將碳酸氫鈉15.8g溶于800ml水中，于0～5℃下，加入頭孢磺啶酸100g，溶液pH4.2～4.8，攪拌溶解，加入活性炭2.0g，脫色0.5h，過(guò)濾?？刂茰囟?～5℃，加入乙醇2500ml及少量晶種，養(yǎng)晶1h。再在2小時(shí)內(nèi)滴加乙醇4000ml，養(yǎng)晶1h，過(guò)濾，濾餅于35℃真空干燥3h，得頭孢磺啶鈉99.5g，收率95.4％，HPLC含量99.7％，有關(guān)物質(zhì)0.36％。(HPLC法測(cè)定含量的條件：色譜柱：葡聚糖凝膠SephadexG?10柱，柱溫：25℃，流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.0)，流速：0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm，進(jìn)樣體積：20μl)
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明]CN200910141998.6制備頭孢磺啶鈉的方法
[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201010295942.9一種溶媒結(jié)晶法純化頭孢磺啶鈉的工藝