背景及概述^[1]

N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸可用于制備N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸，是一種重要的醫(yī)藥中間體，很多上市藥物和活性分子結構中含有這個片段，例如：FK888①、MicrocolinAandB②、BI201335③Ciluprevir(BILN-2061)③、Danoprevir(ITMN-191，PhaseII)③、Simeprevir(西咪匹韋，已在美國和日本上市)③、Vaniprevir(PhaseIII)③、VHL-1④、VHL-2④、4S,36R,38R-MicrocolinA⑤等。

制備^[1-2]

報道一、

步驟1：中間體2(tras-F-1)的制備

將L-羥脯氨酸(65.6g，0.5mol，1.0e.q.)加入到NaOH溶液(1.0M，525mL，8.0X)和dioxane(525mL，8.0X)中。降溫至0～5C，向其中緩慢滴入Boc2O(120g，0.55mol，1.1e.q.)，滴完后保溫在0～5C攪拌，HPLC監(jiān)控反應，反應完畢后，降溫至0～5C，用稀鹽酸調pH2～3。EA提取(300mL*4)，合并后有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到113.1g粗品油狀物。直接用于下一步反應。

步驟2：中間體3(tras-F-1，N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸)的制備

將底物中間體2(1.0e.q.)溶于DCM(3.5X)中，降溫至0～10C，加入催化量Tempo(四甲基哌啶氮氧化物)，控制反應液溫度0～10C，向其中加入NaClO溶液(3.0e.q.)，HPLC監(jiān)控反應，反應完畢后，EA提取(3.5X*4)，合并后有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到粗品。

報道二、

步驟一，化合物2的合成：在反應瓶中加入1當量L-羥脯氨酸和水，水的重量L-羥脯氨酸的3倍，開啟攪拌，溶液澄清，升溫至20℃，加入1.1當量Boc酸酐，控制溫度為25℃，滴加氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液的重量是L-羥脯氨酸的2倍，氫氧化鈉溶液由50.3g氫氧化鈉和300.0g水配制而成，滴加時間30分鐘，滴完，控制溫度25℃，攪拌反應18小時，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羥脯氨酸的1.5倍，分層，水相滴加濃鹽酸，加入有機溶劑萃取，有機溶劑是甲基叔丁基醚，濃鹽酸的重量是L-羥脯氨酸的0.91倍，有機溶劑的重量是L-羥脯氨酸的3倍，加入干燥劑無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液濃縮至恒重，得到無色油狀物，用第二有機溶劑重結晶，第二有機溶劑是乙酸乙酯和正庚烷，得到白色固體即為化合物2；

步驟二，化合物3的合成：在反應器中加入1當量化合物2、0.05當量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的5倍，開啟機械攪拌，冰浴降溫至3℃，滴加次氯酸鈉溶液，次氯酸鈉溶液的重量是化合物2的3.5倍，攪拌3小時后，滴加硫酸氫鉀和水配制的溶液，硫酸氫鉀、水和化合物2的重量比為0.3:2.5:1，過濾，濾餅干燥至恒重，得到固體即為化合物3。

應用^[1]

N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸制備N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸的方法如下：

將N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸加入到溶劑(8.0X)中，冷至一定溫度，分批加入還原劑(2.0e.q.)，HPLC監(jiān)控反應，反應完畢，將反應液加到水中，降溫至0～5C，用稀鹽酸調pH2～3，EA提取(5X*3)，合并后有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸粗品，粗品用乙酸乙酯和烷烴混合溶劑結晶得到產品。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201610344672.3一種醫(yī)藥中間體N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201810051188.0 一種N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工藝