芐氧乙酸，英文名為Benzyloxyacetic acid，常溫常壓下為無(wú)色液體，芐氧乙酸是羧酸類(lèi)衍生物，具有一定的酸性，在水中可以解離出羧酸根離子，此外，芐氧乙酸可用作藥物分子與有機(jī)合成中間體。
圖1 芐氧乙酸的結(jié)構(gòu)式
合成方法
圖2 芐氧乙酸的合成路線(xiàn)
在冰水浴中將反應(yīng)瓶冷卻到0度，在10分鐘內(nèi)向溶解在四氫呋喃（100毫升）溶液中的氫化鈉（60%分散在礦物油中，330毫摩爾）懸浮液加入芐醇（38.8毫升，375毫摩爾），注意反應(yīng)會(huì)明顯出現(xiàn)氣泡，操作時(shí)應(yīng)盡量保持反應(yīng)瓶中的壓力平衡，等待氣泡停止冒出，在冷卻的情況下，在10分鐘內(nèi)加入溴乙酸（150mmol）在四氫呋喃（50mL）中的溶液，加入完畢之后移除冰浴，在環(huán)境溫度下攪拌該混合溶液12小時(shí)，然后往反應(yīng)體系中慢慢地加入水（150mL）和正己烷（100mL）的混合溶液，將反應(yīng)體系溶解在這個(gè)雙相混合物中，分離出水層，用濃鹽酸（12M，40mL）酸化水層，然后用乙醚（2×100 mL）萃取水層，用鹽水（50 mL）清洗合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾除去硫酸鎂固體濃縮合并的有機(jī)萃取物即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。[1]
圖3 芐氧乙酸的合成路線(xiàn)
在裝有磁力攪拌棒的8毫升燒瓶中加入醇（1.0毫摩爾）、1-羥基環(huán)己基苯基酮（408.5毫克，2.0毫摩爾）、氫氧化鈉（80.0毫克，2.0毫摩爾）和1，2-二甲氧基乙烷（1.5毫升），用瓶蓋密封燒瓶。讓反應(yīng)混合物在80度下攪拌反應(yīng)，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展，直到?jīng)]有觀(guān)察到起始物質(zhì)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水（30毫升）稀釋冷卻后的反應(yīng)混合物，用乙醚（3×20毫升）萃取所得混合物，在酸化前除去1-（羥基（苯基）甲基）環(huán)己醇和1，2-二甲氧基乙烷，用12N 鹽酸（166.7μL，2.0mmol）中和水層，用乙酸乙酯（3×20mL）提取水層，用鹽水（20mL）清洗合并的有機(jī)相。將合并的有機(jī)相在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾合并的有機(jī)相，在減壓下濃縮合并的有機(jī)相，柱層析分離純化得到的殘余物即可得到目標(biāo)分子。[2]
圖4 芐氧乙酸的合成路線(xiàn)
在攪拌狀態(tài)下，用鈉（91.96克，4.0摩爾）小心處理苯甲醇（1.2升），在加完苯甲醇和鈉單質(zhì)之后，將混合物加熱至140℃，攪拌反應(yīng)若干個(gè)小時(shí)，原位制備苯甲醇鈉。反應(yīng)結(jié)束后，將得到的苯甲醇鈉溶液冷卻至23℃，通過(guò)滴液漏斗在芐醇中加入氯乙酸（189.5克，2.0摩爾），煮沸反應(yīng)混合物，將反應(yīng)物加熱至160℃，并保持160℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜，在130-180℃（3mbar）下蒸餾過(guò)量的芐醇。將如此獲得的殘余物溶于氫氧化鈉水溶液（700毫升，1米），用乙醚（5x 100 mL）萃取該溶液5次，將剩余的水層通過(guò)加入稀鹽酸將溶液的pH值調(diào)成酸性，然后用乙醚萃取混合物（1x 500 mL，2x 250 mL），分離出有機(jī)層乙醚，用無(wú)水硫酸鈉干燥乙醚有機(jī)層，在減壓下濃縮合并的有機(jī)相，柱層析分離純化得到的殘余物即可得到目標(biāo)分子。[3]
用途
芐氧乙酸可用作醫(yī)藥化學(xué)和有機(jī)合成中間體，在合成轉(zhuǎn)化中，結(jié)構(gòu)中的羧基可以很容易地轉(zhuǎn)化為酯基或者羥基等活性官能團(tuán)，在已經(jīng)報(bào)道的文獻(xiàn)中，最常用的方法是將羧基轉(zhuǎn)化成酰氯，然后通過(guò)酰氯的轉(zhuǎn)化可以將芐氧基團(tuán)連接到目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)中去。此外，結(jié)構(gòu)中的芐基基團(tuán)可以再酸性條件下通過(guò)鈀碳加氫的方式脫除，得到相應(yīng)的羥基酸產(chǎn)物。
參考文獻(xiàn)
[1] Seizert, Curtis A. and Ferreira, Eric M. Chemistry - A European Journal, 20(15), 4460-4468; 2014
[2] Tan, Wen-Yun et al Organic Letters, 23(17), 6648-6653; 2021
[3] Przybyla, Daniel and Nubbemeyer, Udo European Journal of Organic Chemistry, 2017(3), 695-703; 2017