背景及概述[1][2]
順式全氫異吲哚是一種重要的有機化工中間體，例如可用于合成降糖藥物米格列奈。
制備[1]
合成方法主要有：1.以順式四氫鄰苯二甲酰亞胺為原料，經(jīng)四氫鋰鋁還原得順式異二氫吲哚，然后經(jīng)催化氫化得順式全氫異吲哚2. 以鄰苯二腈為原料，經(jīng)鈀碳催化氫化還原后得異二氫吲哚，再經(jīng)釕催化劑催化氫化反應(yīng)得順式全氫異吲哚3. 以順式六氫鄰苯二甲酰胺為原料，使用四氫鋰鋁、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼氫化鈉-硫酸復(fù)合體系或硼氫化鉀-氯化鎂復(fù)合體系還原得到順式全氫異吲哚。
前兩種方法均需要價格較高的過渡金屬催化劑，成本較高難以應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。第三種方法原料較為價廉易得，但是所用的四氫鋰鋁和硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物均易燃易爆，價格較高，反應(yīng)要求條件苛刻同樣難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)；使用硼氫化鈉-硫酸復(fù)合反應(yīng)體系或硼氫化鉀-氯化鎂復(fù)合反應(yīng)體系收率較低，且必須使用沸點較低的四氫呋喃溶劑才能得到結(jié)果，存在收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產(chǎn)成本較高的問題。
CN201310488424.2提供一種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，可有效解決順式全氫異吲哚的制備中收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產(chǎn)成本高的問題。技術(shù)方案是，在亞鐵鹽的存在下，用硼氫化鉀還原順式六氫鄰苯二甲酰亞胺，得到順式全氫異吲哚，反應(yīng)式如圖1所示，包括以下步驟：在容器中依次加入順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和溶劑，溶劑加入量為順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和硼氫化鉀重量體積的8-10倍，重量體積是指固定以g計，液體以mL計，室溫18-25℃攪拌下向反應(yīng)液中逐步加入硼氫化鉀，之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時，過濾后減壓回收溶劑，向過濾后所得殘留物中加入質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱0-50℃回流反應(yīng)1小時，氫氧化鈉水溶液為溶劑體積量的1/16-1/17，冷卻至室溫18-25℃后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量為溶劑體積量的1/5，合并萃取液，得有機相，將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體，即順式全氫異吲哚（[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70（m,10H）,1.91(ws,1H), 2.44-2.60 (m,2H),2.75-2.88(m,2H)；LRMS(ESI)m/z:126.1(M+H)]）。圖1為本發(fā)明的分子反應(yīng)式示意圖。
檢測方法[3]
順式全氫異吲哚不僅是米格列奈鈣的反應(yīng)物料，還是其降解產(chǎn)物，因此應(yīng)制定順式全氫異吲哚在米格列奈鈣中的檢測方法，對米格列奈鈣的質(zhì)量進行控制。但經(jīng)檢索，目前尚無關(guān)于順式全氫異吲哚在米格列奈鈣中的含量檢測方法的報道。CN201811072945.9首次提供了一種米格列奈鈣中雜質(zhì)順式全氫異吲哚的檢測方法。該方法采用LC-MS/MS檢測方法對米格列奈鈣中順式全氫異吲哚進行定性、定量，并進行了方法學驗證。經(jīng)實驗證明，該方法具有專屬性強、快速、靈敏、準確等優(yōu)點，能夠可靠地對米格列奈鈣中雜質(zhì)——順式全氫異吲哚進行定性定量分析。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種米格列奈鈣中雜質(zhì)順式全氫異吲哚的檢測方法，其特征是，將米格列奈鈣樣品溶解后采用LC-MS/MS檢測方法對米格列奈鈣中順式全氫異吲哚進行定性、定量。其中，色譜條件為：色譜柱：MGⅢC(2.0×100mm，3μm)，流速：0.1ml/min，柱溫：20～50℃，進樣量：1μl，流動相：乙腈(含0.1％乙酸)-水(含0.1％乙酸)。梯度洗脫條件見表1。
表1梯度洗脫表：
質(zhì)譜條件為：離子源：電噴霧電離源(ESI)，正離子模式：選擇多反應(yīng)檢測掃描(MRM)模式，噴霧電壓(IS)：5500V；干燥氣溫度550℃；霧化氣(Gas1)50psi；輔助氣(Gas2)50psi；簾氣(CUR)30psi；碰撞氣(CAD)8psi；EP(入口電壓)為10V；用于定量分析的離子對為m/z126.2→m/z67.0(順式全氫異吲哚)，質(zhì)譜條件如表2所示。表2質(zhì)譜條件表：
本發(fā)明采用標準曲線法測定米格列奈鈣中雜質(zhì)順式全氫異吲哚。
本發(fā)明的優(yōu)勢是：
1、順式全氫異吲哚不僅是米格列奈鈣的反應(yīng)物料，還是其降解產(chǎn)物。本發(fā)明首次建立了米格列奈鈣中雜質(zhì)順式全氫異吲哚的檢測方法，便于對米格列奈鈣的質(zhì)量進行控制，從而提高了米格列奈鈣的用藥安全性。
2、分離效果好
在高效液相色譜儀中使用紫外檢測器、示差折光檢測器、蒸發(fā)光檢測器均不能對米格列奈鈣和順式全氫異吲哚進行很好的分離檢測。本發(fā)明首次建立了LC-MS/MS的檢測方法，并對方法進行了優(yōu)化，使這兩種成分能夠得到很好的分離。從圖3～5可以看出：順式全氫異吲哚峰RT為2.45min；米格列奈鈣峰RT為22.4min，二者分離效果好。
3、方法的專屬性強、快速、靈敏、準確
經(jīng)實驗證明，該方法具有專屬性強(專門針對順式全氫異吲哚)、快速、靈敏(檢出限為0.8874ng/ml，定量限為2.9581ng/ml)、準確(89.1-104.4％)等優(yōu)點，能夠可靠地對米格列奈鈣中順式全氫異吲哚的含量進行定性定量分析。
應(yīng)用 [2]
用于制備米格列奈。
米格列奈鈣(Mitiglinide Calcium)，化學名為雙(2S)-2-芐基-3-(cis-六氫異吲 哚啉-2-羰基)-丙酸一鈣二水合物。米格列奈鈣是由日本橘生制藥公司開發(fā)的一種Ⅱ型糖尿病治療藥物，2004年首次在日本上市。它是繼瑞格列奈、那格列奈后第三個美格列脲類藥物。相對于傳統(tǒng)的糖尿病治 療藥物，具有起效更快，半衰期短，療效更強等優(yōu)點，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低，有“體外胰腺”之美稱。CN201510428259.0提供一種工藝簡捷，操作簡單的米格列奈鈣的制備方法。本發(fā)明主要是以(S)-2-芐基丁二酸酐為起始原料制備米格列奈鈣， 步驟如下：(1)(S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈉為原料，經(jīng)“一鍋法”法反應(yīng)生 成米格列奈鈉鹽；(2)米格列奈鈉鹽與氯化鈣在水溶液中反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣，所得產(chǎn)品可進一步精制。本發(fā)明的方法適合用于由(S)-2-芐基丁二酸酐為起始原料制備米格列奈鈣，技術(shù)方案具有工藝簡潔、操作簡單，異構(gòu)體可控的特點。而且容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
主要參考資料
[1] CN201310488424.2 一種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法
[2] CN201510428259.0 一種米格列奈鈣的制備新方法
[3] CN201811072945.9 一種米格列奈鈣中雜質(zhì)順式全氫異吲哚的檢測方法