含氮雜環(huán)是許多天然產(chǎn)物和藥物活性化合物中發(fā)現(xiàn)的特權(quán)支架。特別是，異喹啉結(jié)構(gòu)具有多種生物活性，如心血管、抗腫瘤、抗炎或抗瘧疾特性。為了改進(jìn)合成過程，人們致力于開發(fā)制備異喹啉的有效方法，其中包括過渡金屬催化的2-烷基芐基疊氮化物或2-烷基芳族亞胺和肟的環(huán)化反應(yīng)，C?H官能化、N雜環(huán)的脫氫、串聯(lián)還原/自由基環(huán)化以及環(huán)狀酰亞胺的串聯(lián)還原/重排。這些過程大多需要多步合成或預(yù)功能化底物，或底物范圍有限。因此，開發(fā)使用簡(jiǎn)單原料制備這些化合物的新的直接方法將有更大的吸引力。

近年來，已經(jīng)報(bào)道了基于涉及簡(jiǎn)單炔烴的環(huán)化反應(yīng)合成異喹啉的幾個(gè)實(shí)例。例如，不少課題組報(bào)道了與膦配體結(jié)合的雙金屬Pd/Cu催化體系或與配體結(jié)合用于一鍋三組分串聯(lián)反應(yīng)的Cu催化劑，使用叔丁胺或其他無機(jī)銨作為氮源合成取代的異喹啉（圖1a）。然而，除了使用鈀催化劑或有氣味和有毒的胺之外，上述用于合成異喹啉，特別是1-甲基取代的異喹啉的方法提供了低的底物可用性。隨后，Ackermann公開了通過釕電子催化的C-H/N-H官能化的異喹啉的電化學(xué)三組分反應(yīng)（圖1b）。2021年，Rao課題組描述了炔烴的連續(xù)磷酸化和[4+2]與腈的環(huán)加成反應(yīng)，以得到不同的異喹啉（圖1c）。Wu及其同事公開了一種方便且直接的鄰位取代芳基炔烴和腈的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，用于合成多取代的異喹啉（圖1d）。盡管取得了這些顯著的成就，但構(gòu)建功能化異喹啉的新的和有效的策略仍然非常有吸引力和需要。

圖1. 異喹啉類化合物的合成

本文作者報(bào)道了通過使用簡(jiǎn)單的銅催化劑從末端炔烴、2-溴芳基醛（酮）和乙酰胺直接合成異喹啉（圖1e）。在這種轉(zhuǎn)化中，無鈀和配體的情況下使用乙酰胺作為氮源，成功地獲得了多取代的異喹啉，這提供了一種毒性胺的替代品。

圖2. 條件優(yōu)化

作者首先以苯乙炔（1a）、2-溴苯甲醛（2a）和乙酰胺（3）為反應(yīng)模型進(jìn)行了條件優(yōu)化（圖2）：反應(yīng)物在120℃下使用CuI作為催化劑、NaOH作為堿、水做溶劑，在氮?dú)鈿夥障路磻?yīng)24小時(shí)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3. 末端炔烴的底物拓展

在反應(yīng)條件下，對(duì)末端炔烴進(jìn)行了底物拓展（圖3）。結(jié)果表明，在苯乙炔的對(duì)位、間位或鄰位上帶有鹵素原子的底物都有很好的反應(yīng)性。值得注意的是，具有拉電子或給電子基團(tuán)的苯乙炔，包括三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、叔丁基、甲氧基以及多環(huán)芳香炔烴都可用于該銅反應(yīng)條件，并以良好至優(yōu)異產(chǎn)量得到所需的異喹啉。含有炔基的雌激素類固醇被證明適用于這種6-內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以54%的產(chǎn)率得到異喹啉衍生的類藥物分子19，突出了功能手柄對(duì)藥物分子后期修飾的重要性。值得注意的是，還分別以68%或82%的產(chǎn)率獲得了含有噻吩（20）或烯烴（21）部分的異喹啉產(chǎn)物。重要的是，當(dāng)1a放大至6mmol時(shí)，異喹啉4也以59%的產(chǎn)率（0.726g）分離。

圖4. 醛的底物范圍

接下來作者探究了醛的范圍（圖4）。該反應(yīng)可以通過使用在2溴戊醛部分具有不同的缺電子鹵素取代基的底物來進(jìn)行，以51?76%提供相應(yīng)的異喹啉。含有烷基取代基的醛，如甲基和甲氧基，也能很好的參與反應(yīng)。此外，底物范圍可以進(jìn)一步擴(kuò)展到酮。例如，當(dāng)使用1-（3-溴-2-吡啶基）乙酮作為底物時(shí)，以81%的產(chǎn)率獲得相同的產(chǎn)物異喹啉31。有趣的是，含有羥基、酯基和氰基的炔烴也參與了涉及酮的三組分反應(yīng)，以72?83%產(chǎn)率得到了相應(yīng)的異喹啉。

接下來作者通過多個(gè)方面的幾個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究了反應(yīng)機(jī)理（圖5-8）。

圖5. 苯乙酰化銅(Ⅰ)的作用研究

當(dāng)反應(yīng)加入1.0當(dāng)量的CuI作為催化劑反應(yīng)1小時(shí)時(shí)，以93%的產(chǎn)率獲得沉淀物形式的苯乙酰化銅（I）（圖5a）。然后，使用苯乙酰化銅（I）與2a和3在NaOH和H2O存在下在120°C下反應(yīng)24小時(shí)，以88%的產(chǎn)率提供異喹啉4（圖5b）。這些結(jié)果表明，苯乙?；~（I）可能是異喹啉4形成的中間體。

圖6. 內(nèi)部炔烴作用的研究

重要的是，當(dāng)苯乙炔、2-溴苯甲醛和乙酰胺的三組分反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行16小時(shí)時(shí)，分別以55%和8%的產(chǎn)率獲得異喹啉4和Sonogashira偶聯(lián)產(chǎn)物（圖6a），而2aa經(jīng)受銅反應(yīng)條件以與乙酰胺反應(yīng)，得到84%產(chǎn)率的異喹啉4（圖6b），這證實(shí)了2aa型化合物可能是該反應(yīng)的中間體。

圖7. 氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)

此外，當(dāng)使用D2O代替H2O時(shí)，在C-4位置95%摻入氘，得到產(chǎn)物4-d1（圖7a）。該結(jié)果表明，反應(yīng)通過消除乙酸和水解進(jìn)行。

圖8. 2-碘苯甲醛和2-氯苯甲醛的影響研究

當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用2-碘苯甲醛反應(yīng)16小時(shí)時(shí)，反應(yīng)順利進(jìn)行，以87%的產(chǎn)率得到4（圖8a），但使用2-氯苯甲醛作為起始原料沒有觀察到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物（圖8b）。

圖9. 實(shí)驗(yàn)機(jī)理

基于上述結(jié)果，作者提出了一種可能的機(jī)理（圖9）。首先，苯乙炔的脫氫發(fā)生在Cu（I）鹽和堿的存在下，生成中間體A。然后，中間體A經(jīng)歷氧化加成插入C?Br鍵在羰基的輔助下生成中間體B。接下來，中間體B還原消除生成中間體C。隨后，中間體C在Cu（I）鹽的存在下與乙酰胺3反應(yīng)生成中間體D，該中間體D進(jìn)一步經(jīng)歷6-內(nèi)環(huán)化生成中間體E。最后，中間體E通過消除乙酸并在H2O的幫助下質(zhì)子化產(chǎn)生所需產(chǎn)物（4）并釋放Cu（I）物種。

結(jié)論

總之，本文作者開發(fā)了一種銅催化的三組分串聯(lián)反應(yīng)，用于從容易獲得的原料直接有效地合成異喹啉。在這種轉(zhuǎn)化中，通過以無鈀和無配體的方式使用乙酰胺作為氮源，成功地獲得了具有廣泛官能團(tuán)耐受性的異喹啉，這提供了氣味和毒性胺的替代品。

Copper-Catalyzed Domino Three-Component Benzannulation: Access to Isoquinolines

Peng Ma, Yuhang Wang, and Jianhui Wang*

doi.org/10.1021/acs.organomet.2c00195