背景及概述
吡啶類化合物作為重要的結(jié)構(gòu)單元，是精細(xì)化工品、醫(yī)藥等結(jié)構(gòu)中廣泛存在。比如，4-溴-2-甲氧基吡啶可作為一種高活性、易配位的有機(jī)配體在過渡金屬的均相催化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。臨床上應(yīng)用的藥物抗生素頭孢立新、抗?jié)兯帄W美拉唑、降壓藥吡那地爾、靶向抗腫瘤藥物索拉菲尼等的合成都應(yīng)用了吡啶及其衍生物。因此，4-溴-2-甲氧基吡啶的合成受到科研工作者的廣泛研究。
制備
基于該類反應(yīng)受芳基底物結(jié)構(gòu)、堿、催化劑、反應(yīng)介質(zhì)、實(shí)驗(yàn)手段等因素的影響，往往存在反應(yīng)速率慢，收率低等問題。本研究以 2-甲氧基-4- 氨基吡啶為原料，通過嚴(yán)格控制桑德邁爾反應(yīng)的反應(yīng)條件，高效合成4- 溴 -2-甲氧基吡啶[1]。
圖1 4-溴-2-甲氧基吡啶的合成反應(yīng)式
實(shí)驗(yàn)操作：
在 4- 氨基 -2-甲氧基吡啶 ( 原料 1)10.1 g 中加 48% 的溴化氫水溶液 165 mL ，并且用干冰和丙酮混合物將溫度控制在 -10 ℃ ，在攪拌中以滴加的方式加入已配置好的冷卻至 0 ℃ 的 42.67 mg · mL -1 亞硝酸鈉水溶液( 亞硝酸鈉 7.04 g ，加水至 165 mL) ，滴加時(shí)間為 30 min ，滴加完成后，升溫至室溫，然后攪拌 16 h 進(jìn)行反應(yīng)， TLC 檢測(cè)完全反應(yīng)后，將反應(yīng)液與 4 mol · L -1 的氫氧化鈉溶液 400 mL 混合，混合液用甲基叔丁基醚萃取 (150 mL*3) ，合并萃取液，加入無水硫酸鎂除去有機(jī)相中的水，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干至恒重，得到淡黃色液體產(chǎn)品4- 溴 -2-甲氧基吡啶14.9 g ，收率 95% 。1 H-NMR(400 Hz, CDCl 3 ): δ 8.28 (d, 1H, 3 J = 6.4Hz, H-6), 7.32 (s, 1H, H-3), 7.24 (d, 1H,3 J = 6.4 Hz, H-5), 2.50 (s, 3H, -CH 3 ).
結(jié)論
對(duì)步桑德邁爾反應(yīng)條件進(jìn)行工藝優(yōu)化，通過對(duì)反應(yīng)溫度 ( 反應(yīng)液溫度控制在 -10 ℃ ，后期物料加入前溫度控制在 0 ℃) 的嚴(yán)格控制，使4-溴-2-甲氧基吡啶收率從 72%提高到 95% 。
參考文獻(xiàn)
[1]Trecourt, F.; Mallet, M.; Marsais, F.; Queguiner, G. Journal of Organic Chemistry, 1988 , vol. 53, # 7 p. 1367 - 1371