惡拉戈利，英文名為elagolix，常溫常壓下為固體。惡拉戈利是一種高度有效的, 選擇性, 口服活性的, 短期的, 非肽類促性腺激素釋放激素受體 (GnRH受體) 拮抗劑 (KD = 54 pM)。通過抑制腦垂體促性腺釋放激素受體，最終降低血循環(huán)中性腺激素水平。美國FDA在2018年批準(zhǔn)了Elagolix惡拉戈利藥品用于治療因子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的中度和重度疼痛。

醫(yī)藥用途

惡拉戈利（Elagolix）是一款口服促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。美國FDA在2018年批準(zhǔn)了Elagolix惡拉戈利藥品用于治療因子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的中度和重度疼痛（痛經(jīng)藥）。Elagolix可以通過與內(nèi)源性GnRH受體結(jié)合，抑制GnRH誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和促性腺激素的分泌?？梢钥焖佼a(chǎn)生抑制效應(yīng)，降低促性激素，卵巢性激素，雌激素和黃體酮水平，從而達(dá)到減少月經(jīng)期疼痛的目的。與通過完全抑制下丘腦-垂體-卵巢軸誘導(dǎo)低雌激素狀態(tài)的 GnRH 激動(dòng)劑（如醋酸亮丙瑞林注射劑）不同，GnRH 拮抗劑（如 elagolix）部分抑制雌二醇，從而減輕低雌二醇的副作用（例如潮熱、陰道干燥、降低 BMD 和脂質(zhì)變化），同時(shí)保持治療效果。惡拉戈利片是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)專門治療與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的中重度疼痛的口服促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑。惡拉戈利半衰期短，停藥后能很快恢復(fù)下丘腦-垂體-性腺軸的功能。對子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛有明顯的臨床緩解作用，也可顯著改善經(jīng)期大出血。口服的 GnRH 拮抗劑可使垂體促性腺激素釋放激素表達(dá)呈現(xiàn)劑量依賴性，這樣不僅抑制了異位細(xì)胞的活性，還維持了足夠的雌激素水平，減少不良反應(yīng)。

應(yīng)用轉(zhuǎn)化

圖1 惡拉戈利的應(yīng)用轉(zhuǎn)化

向惡拉戈利（4.0mmol）在30ml/30ml THF/水的溶液中加入NaOH（1.6g，40mmol）,然后將得到的混合物在50℃下加熱過夜，反應(yīng)結(jié)束后在真空中濃縮。然后用10%的檸檬酸酸化殘余的水溶液，使其pH值約為3。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，分離出有機(jī)相，在真空中濃縮有機(jī)相，將反應(yīng)混合物通過陽離子交換柱，然后將得到的水溶液凍干即可的目標(biāo)產(chǎn)物分子。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Carr B, et al. Reprod Sci. 2014 Nov;21(11):1341-1351.

[2] Chen, Chen et al Journal of Medicinal Chemistry, 51(23), 7478-7485; 2008