背景及概述

流感病毒是嚴(yán)重呼吸道疾病的主要致病因子，定期的流行導(dǎo)致巨大經(jīng)濟(jì)損失。鹽酸金剛乙胺，通過(guò)結(jié)合Ｍ2質(zhì)子通道并阻止H＋離子流入病毒粒子，抑制病毒穿入敏感細(xì)胞和釋放核酸的過(guò)程，使病毒的增殖受到抑制。由美國(guó)公司研發(fā)，1987年首先在法國(guó)上市，1993年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療型流感病毒感染，臨床療效優(yōu)于金剛烷胺。此藥吸收快且不良反應(yīng)少，且成人、兒童及有高度危險(xiǎn)的老年人均可用藥，故藥物安全性較好。

制備

雖然已上市三十多年，但目前有關(guān)其合成方法的研究報(bào)道較少，多以金剛烷為原料，經(jīng)溴化，取代得到金剛烷甲酸，再經(jīng)過(guò)?；谆玫浇饎偼榧谆?，再還原得到金剛乙胺，最后與鹽酸成鹽。大多需要用到昂貴且劇毒的金屬催化劑，反應(yīng)條件苛刻，安全性差，操作繁瑣，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，因此對(duì)其合成工藝進(jìn)行深入研究，具有重要意義。

本文在文獻(xiàn)[1]報(bào)道的基礎(chǔ)上對(duì)該化合物的合成方法進(jìn)行了新的探索和優(yōu)化，我們決定采用金屬活性較強(qiáng)的鈉活化丙二酸二乙酯，形成丙二酸二乙酯的鈉鹽，再進(jìn)行縮合，這樣既可以達(dá)到活化的效果，提高金剛烷甲基酮收率，也不至于反應(yīng)過(guò)于劇烈，反應(yīng)條件溫和。采取以1-金剛烷甲酸為原料，利用丙二酸二乙酯一鍋反應(yīng)制得金剛烷甲基酮，然后和鹽酸羥胺反應(yīng)成肟，然后用雷尼鎳催化還原肟得到金剛乙胺，最后通入鹽酸得到鹽酸金剛乙胺，收率以化合物6計(jì)為85%，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證合成路線見圖1。

圖1 鹽酸金剛乙胺合成路線

化合物的合成

2的合成

在干燥的500mL三頸瓶中加入金屬鈉與100mL石油醚，在室溫下緩慢滴加丙二酸二乙酯和50mL石油醚的混合溶液，室溫?cái)嚢柚两饘兮c反應(yīng)完全。

3的合成

在100mL的單頸瓶中加入金剛烷甲酸和氯化亞砜，回流4h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除去過(guò)量的二氯亞砜，冷卻得白色金剛烷甲酰氯晶體，加入50mL石油醚溶封口解備用。

4的合成

將上述50mL溶有金剛烷甲酰氯的石油醚溶液，緩慢滴入丙二酸二乙酯的鈉鹽反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢?h。加入200mL蒸餾水，攪拌至澄清，水層用石油醚萃取，合并有機(jī)相，旋蒸得到淡黃色油狀物。

5的合成

向黃色油狀液中加入8mL濃硫酸，24mL蒸餾水，80mL冰醋酸，回流8h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入裝有600mL蒸餾水的燒杯中，靜置，重結(jié)晶得到白色針狀結(jié)晶，以1-金剛烷甲酸計(jì)收率93%。

6的合成

在100mL單口瓶中加入的金剛烷甲基酮和鹽酸羥胺，5mL無(wú)水乙醇，5mL吡啶，攪拌下回流反應(yīng)3h，冷卻至室溫后過(guò)濾，濾餅水洗至中性，干燥后得到白色固體，收率95%。

1的合成

在壓力釜中，加入化合物6，無(wú)水乙醇，在55℃和催化劑作用下，連續(xù)反應(yīng)21h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，再加入乙酸乙酯60mL，通入干燥氯化氫氣體至ｐH＝1，過(guò)濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得白色粉末狀固體1，收率85%。

結(jié)論

結(jié)合現(xiàn)報(bào)道的方法，改進(jìn)工藝提出一種合成鹽酸金剛乙胺的新方法。新線路的特點(diǎn)在于：在2的合成中選用金屬活性較大的金屬鈉活化丙二酸二乙酯，使后續(xù)產(chǎn)物化合物5收率提高至93%；在1的合成通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)確定了較佳的還原條件，即選用1.0%的Raney-Ni為催化劑，55℃下反應(yīng)21h可使化合物1的收率約85%。與原路線相比，步驟減少，縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)活性提高，為鹽酸金剛乙胺的研究和工業(yè)生產(chǎn)提供一定的參考。

參考文獻(xiàn)

[1]蔡小華，劉志華，胡薇，等.鹽酸金剛乙胺的合成[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2003,(1):125-126.