順鉑是腫瘤患兒家長耳中非常熟悉的一種化療藥物。不過，雖然它早在1845年就被意大利化學(xué)家佩綸(Michel Peyrone)合成，但一直沒有被發(fā)現(xiàn)有醫(yī)藥用途。
直到1965年，美國生物物理化學(xué)教授羅森伯格等人報道了順鉑對老鼠癌細(xì)胞的較強(qiáng)抑制作用，順鉑才開始在實驗中被用于抗癌研究。1978年，順鉑被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。
1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）對上百種治癌藥物進(jìn)行排名，順鉑的綜合評價(療效、市場等)位居榜前，因其在癌癥中的廣泛使用，被稱為“抗癌藥里的青霉素”。
鉑類抗腫瘤藥物有哪些
目前國內(nèi)常用的鉑類抗腫瘤藥物共有五種，代順鉑，第二代卡鉑及奈達(dá)鉑，第三代奧沙利鉑及洛鉑。
在兒童腫瘤患者中，主要應(yīng)用順鉑（Cisplatin，CDDP）和卡鉑（Carboplatin，CBDCA），用于腦瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤和各種肉瘤等。
鉑類抗腫瘤藥物如何與癌細(xì)胞斗爭
鉑類抗癌藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，作用機(jī)制雷同，下面以順鉑為例進(jìn)行講解。
第1步：潛入敵人內(nèi)部——進(jìn)入細(xì)胞
順鉑進(jìn)入細(xì)胞的方式是被動擴(kuò)散和主動運(yùn)輸兩種方式。順鉑的脂溶性較低，通過細(xì)胞表面的磷脂雙分子層的速度較慢，有一部分順鉑是以細(xì)胞表面的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ctr1為載體通過主動運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞的。
第2步：武裝上陣——水解活化
單純的順鉑活性較低，進(jìn)入細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的水分子會進(jìn)攻氯配位體，得到[Pt(NH3)2(H2O)Cl]和[Pt(NH3)2(H2O)2]。
該反應(yīng)的反應(yīng)速率取決于氯離子和順鉑的濃度，環(huán)境中氯離子濃度越大，反應(yīng)速率越小。
細(xì)胞外液中的氯離子濃度約為100mmol/L，細(xì)胞內(nèi)約為50mmol/L，順鉑在細(xì)胞內(nèi)的水解速率會遠(yuǎn)大于在細(xì)胞外，這在一定程度上也保證了順鉑的作用范圍基本上是在細(xì)胞內(nèi)。
第3步：正面迎敵——與靶DNA的結(jié)合
帶有極強(qiáng)離子吸附能力的DNA開始“勾搭”鉑離子，Pt與DNA結(jié)合生成Pt/DNA結(jié)合物，破壞DNA結(jié)構(gòu)阻止細(xì)胞的增殖。
DNA是雙螺旋結(jié)構(gòu)，四種堿基中均含有可以和Pt形成配位鍵的配位原子，其中7號位的氮活性最高，Pt對N1和N3也有一定的親和性。
第4步：動員蝦兵蟹將一起作戰(zhàn)——誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生ROS（活性氧）觸發(fā)細(xì)胞死亡
順鉑進(jìn)入細(xì)胞后可以攻擊抗氧化酶系統(tǒng)，引發(fā)活性氧自由基大量產(chǎn)生，這些失控的氧自由基進(jìn)一步激活促炎癥因子和促凋亡因子；同時細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致線粒體大量釋放細(xì)胞色素c和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池開放，后者進(jìn)一步促進(jìn)了細(xì)胞色素c的釋放，從而形成正反饋，促使級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步放大，最終引起細(xì)胞凋亡。
