晚期肝病患者由于有效循環(huán)血容量不足，腎臟血流量下降，內(nèi)毒素血癥，以及前列腺素減少等因素，可發(fā)生肝腎綜合征（HRS），且與腹水顯著相關(guān)。目前，HRS存活率較低，除肝腎移植外，尚無有效的干預(yù)手段。
2022年9月14日，特利加壓素被FDA批準(zhǔn)用于HRS，這是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療HRS的藥物。此次獲批與之前的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究結(jié)果密切相關(guān)。本文將對(duì)該研究進(jìn)行介紹，以饗讀者。
研究設(shè)計(jì)
CONFIRM研究是在2016年7月13日~2019年7月24日期間開展的一項(xiàng)3期、多中心、多國（美國和加拿大）的隨機(jī)雙盲研究。
研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為①肝硬化和存在腹水；②腎功能快速惡化，其定義為血清肌酐水平＞2.25mg/dL，并在2周內(nèi)血肌酐水平翻倍；③停用利尿劑后，血漿容量擴(kuò)大伴白蛋白，并且48小時(shí)內(nèi)腎功能無改善（血肌酐下降20%或＜2.25mg/dL）；④若患者條件允許，則在隨機(jī)分組前應(yīng)用米多君或奧曲肽；⑤患者年齡≥18歲。
研究的主要排除標(biāo)準(zhǔn)是①血清肌酐水平＞7.0mg/dL；②在隨機(jī)分組后的2天內(nèi)，進(jìn)行了至少1次大容量（4L）穿刺；③膿毒癥和/或失控的細(xì)菌感染；④休克；⑤使用/暴露于腎毒性藥物；⑥蛋白尿＞500mg/d；⑦血尿或鏡下血尿；⑧妊娠；⑨在4周內(nèi)接受腎臟替代治療（RRT）等。
納入研究的患者分為2組，特利加壓素組的患者注射特利加壓素（0.85mg），對(duì)照組注射安慰劑(生理鹽水)，2組患者每6h接受1次注射。
主要終點(diǎn)：HRS患者腎功能緩解率，其定義為連續(xù)2次血肌酐水平≤1.5mg/dL，其間隔時(shí)間至少2h，采樣時(shí)間至少在給藥24h后進(jìn)行。次要終點(diǎn)為①血肌酐達(dá)標(biāo)率：14d或出院后，患者血肌酐水平≤1.5mg/dL；②HRS逆轉(zhuǎn)率：定義為30d后，患者不使用RRT；③全身炎癥反應(yīng)好轉(zhuǎn)率：其定義為14d或出院后，患者全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）是否好轉(zhuǎn)；④HRS未復(fù)發(fā)率：15d或出院后證實(shí)HRS以出現(xiàn)恢復(fù)，且30d時(shí)患者未復(fù)發(fā)。
研究結(jié)果
共計(jì)納入300例患者，其平均年齡（SD）為53.8（11.49），男性占比59.7%。特利加壓素組在腎功能緩解率、血肌酐達(dá)標(biāo)率、HRS逆轉(zhuǎn)率、全身炎癥反應(yīng)好轉(zhuǎn)率以及HRS未復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于對(duì)照組（表1）。
表1 CONFIRM的研究結(jié)果
基于該研究結(jié)果，特利加壓素在美國的藥品說明書進(jìn)行了更新。在更新后的特利加壓素說明書中，特利加壓素適用于腎功能快速下降的HRS患者，但對(duì)于血肌酐水平＞5mg/dL的患者，特利加壓素帶來的獲益受限。說明書中建議特利加壓素的起始劑量為0.85mg/次，6h注射1次。第1~3d時(shí)，每次靜注時(shí)間應(yīng)＞2min。第4d后，使用劑量應(yīng)根據(jù)血清肌酐水平調(diào)整劑量。
此外，特利加壓素可能增加嚴(yán)重或致命的呼吸衰竭，血氧含量低的患者不推薦使用，且治療期間建議進(jìn)行血氧監(jiān)測(cè)。由于特利加壓素治療可能導(dǎo)致部分組織缺血，因此可能會(huì)使患者不適合進(jìn)行肝腎移植。妊娠期間使用該藥可能對(duì)胎兒造成損害，有生育計(jì)劃的婦女應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。
參考文獻(xiàn)：
1.FDA Announcement.FDA approves treatment to improve kidney function in adults with hepatorenal syndrome. Link:https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-improve-kidney-function-adults-hepatorenal-syndrome
2.Clinical Trails.gov. Study To Confirm Efficacy and Safety of Terlipressin in Hepatorenal Syndrome (HRS) Type 1. Link:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02770716
3. FDA approved. Terlipressin Label and Prescribing Information. Link:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/022231s000lbl.pdf