簡介

非諾多泮作為一種高效的治療高血壓藥物，其合成研究得到了廣泛關(guān)注。合成非諾多泮的工藝路線均是以2，4-二甲氧基苯甲醛為起始原料或關(guān)鍵中間體。因而，2，4-二甲氧基苯甲醛的簡便有效合成方法對于非諾多泮合成的經(jīng)濟性具有重要作用[1]。

合成

圖1 2，4-二甲氧基苯甲醛的合成路線

向攪拌的冷（冰浴）DMF（1.097克，15毫摩爾）和間二甲氧基苯（7.5毫摩爾）的混合物中滴加焦磷酰氯（2.266克，9毫摩爾），得到濃綠色糖漿。在65°C下加熱混合物15小時。冷卻混合物，得到綠色固體。把綠色固體溶于水。用2M NaOH將綠色固體堿化，留下黃色固體。升華產(chǎn)品（Kugelrohr）（140-150°C，0.6毫米汞柱）得到標題化合物2，4-二甲氧基苯甲醛。合成路線如圖1所示[2]。

圖2 2，4-二甲氧基苯甲醛的合成路線

在配備有冷凝器和磁力攪拌器的圓底燒瓶（50ml）中，將基質(zhì)（1mmol）在CH2Cl2（5ml）中的混合物和卡羅酸在硅膠（3mmol）上的混合物放置。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌指定的時間（表1）。通過薄層色譜法（TLC）或氣相色譜法（GC）監(jiān)測反應(yīng)的進展。反應(yīng)完成后，過濾固體材料并用CH2Cl2洗滌，并用Na2SO4干燥。合并的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。所得粗物質(zhì)在硅膠板上純化（洗脫液：己烷/乙酸乙酯，5∶1），得到純羰基化合物2，4-二甲氧基苯甲醛，產(chǎn)率90-100%。合成路線如圖2所示。

圖3 2，4-二甲氧基苯甲醛的合成路線

將試劑t-BuOK（11.2mg，0.1mmol）、CuBr2（11.2mg、0.05mmol）、2（0.26g、0.05mmols）和1（0.26g，0.05mmol）依次添加到醇（1mmol）在CH3CN-H2O（2∶1，4mL）中的溶液中。將氧氣鼓泡通過反應(yīng)混合物10分鐘，然后使用氣球在O2氣氛下在80°C下加熱18小時。此時，用CH2Cl2（2x30mL）提取粗混合物。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。通過加入Et2O（20mL）并濾出所得沉淀物來除去聚合物1和2。在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的濾液，并通過二氧化硅塞（10%Et2O/正戊烷）過濾粗產(chǎn)物以獲得純?nèi)┊a(chǎn)物2，4-二甲氧基苯甲醛。收率99%。1H-NMR（CHCl3，300 MHz）：δ3.88（3H，s），3.91（3H、s），6.45（1H，d，J=2.2 Hz），6.55（1H，dd，J=8.9，2.2 Hz），7.82（1H、d J=8.7 Hz），10.29（1H）。合成路線如圖3所示。

參考文獻

[1]徐玉美,曹文貴,阿爾騰其其格,仝紅娟.2-,4-二甲氧基苯甲醛的合成研究[J].精細與專用化學品,2019,27(03):21-23.DOI:10.19482/j.cn11-3237.2019.03.06.

[2]Chung, Cecilia Wan Ying; et al. Multipolymer reaction system for selective aerobic alcohol oxidation: simultaneous use of multiple different polymer-supported ligands. Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9(1), 115-12.