背景及概述

2-(4-溴甲基苯基)丙酸(V)是合成洛索洛芬鈉的重要中間體,洛索洛芬鈉(Loxoprofensodium)是一種重要的2-苯丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥,由日本三共公司開發(fā)上市。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),消化道副作用小。因此，已在包括中國在內(nèi)的許多國家和地區(qū)上市。本文簡述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制備工藝。

制備

2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法較多：以對甲基苯乙烯為原料經(jīng)氯化加成反應(yīng)、格氏反應(yīng)、羧基化反應(yīng)、光照溴化而得，總收率45.0%，這種方法存在反應(yīng)試劑難得、條件苛刻、操作繁瑣等缺點(diǎn)。甲苯與2-氯丙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts?；?、縮酮化、1,2-芳基重排、水解、光照溴化而得，總收率61.7%,該路線反應(yīng)過程較長且較難控制。1.2-芳基重排反應(yīng)是合成2-芳基丙酸酯類化合物的重要方法,已經(jīng)引起有機(jī)合成工作者的足夠重視。

本文將原甲酸三甲酯改為國內(nèi)較易得到的原甲酸三乙酯，成功地將碘催化芳基重排的合成方法應(yīng)用到2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成上，并參照文獻(xiàn)［1］將光引發(fā)溴化改為易于操作的引發(fā)劑引發(fā)的溴化，同時(shí)將單一溶劑改為四氯化碳-石油醚二元溶劑，使生成的2-(4-溴甲基苯基)丙酸直接從溶劑中結(jié)晶出來，達(dá)到提純的目的，是一條操作簡便、原料易得的合成路線，2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成路線如圖1所示。

圖1 2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

1-（4-甲基苯基）1-丙酮的制備

將無水三氯化鋁和甲苯加入三口瓶內(nèi)，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加丙酰氯控制溫度不超過 30℃，加畢室溫?cái)嚢?，緩慢升溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)，自然降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，分解三氯化鋁。然后靜置分層取上層油狀物，分別用水、飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，收集餾分，得無色黏稠狀液體。

2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯的制備

將原甲酸三乙酯、1-（4-甲基苯基）1-丙酮加入三口瓶中，攪拌溶解，加碘，緩慢升溫至回流反應(yīng)，減壓回收原甲酸三乙酯，殘余物冷卻，加入水，用亞硫酸鈉調(diào)反應(yīng)液至無色，以氯仿提取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，收集餾分，得黃色黏稠狀液體2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯。

2-(4-甲基苯基)丙酸的制備

將2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯、甲醇加入三口瓶中攪拌溶解，加入氫氧化鉀與水的溶液，加熱回流，冷卻析出部分油狀物傾出備用，水層用氯仿提取，合并油狀物，飽和氯化鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除氯仿，殘液減壓蒸餾收集餾分，得無色黏稠狀液體2-(4-甲基苯基)丙酸。

2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制備

將2-(4-甲基苯基)丙酸及四氯化碳加入反應(yīng)瓶中，加入石油醚、溴代琥珀酰亞胺和偶氮雙異丁腈，慢慢加熱至回流，然后反應(yīng)，冷卻過濾，用少量四氯化碳-石油醚洗滌濾餅，真空干燥得白色結(jié)晶2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

結(jié)論

甲苯經(jīng)Friedel-Crafts 反應(yīng)，碘催化芳基重排，水解及自由基溴化4步反應(yīng)生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸，總收率58.6%，總收率與已有的芳基重排合成路線相當(dāng)，高于對甲基苯乙烯的路線。本合成路線具有反應(yīng)步驟少、操作簡便、原料易得的特點(diǎn)，有效地補(bǔ)充了2-(4-溴甲基苯基)丙酸的現(xiàn)有合成方法，本法也適用于其他2-芳基丙酸類化合物的合成。

參考文獻(xiàn)

[1] US6013832 A1, ;