簡介

尿苷-5'-三磷酸三鈉鹽是一種重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料和農(nóng)藥領(lǐng)域。它可用于合成闊葉散等藥物的中間體。因此，開展尿苷-5'-三磷酸三鈉鹽的合成研究對我國開發(fā)此類藥物具有一定的現(xiàn)實意義[1]。

合成

圖1 尿苷-5'-三磷酸三鈉鹽的合成路線

使用Dowex-50W離子交換柱（吡啶形式）將無機焦磷酸鹽的鈉鹽以及核苷二和三磷酸鹽轉(zhuǎn)化為它們的吡啶鎓鹽。用氫氧化四丁基銨的稀溶液將所得溶液滴定至pH 7.0。通過高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將反應(yīng)混合物濃縮至約原始體積的七分之一。將反應(yīng)混合物冷凍。將凍干粉溶解在乙腈中干燥。向混合物中加入等量的干甲苯。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶液濃縮至干（3倍）。假定焦磷酸鹽是二（四硼銨）鹽。將殘留物置于高真空中1小時。在氬氣下取出燒瓶。在4?分子篩存在下，將混合物溶解在干燥的二甲基甲酰胺中。在偶聯(lián)反應(yīng)之前，使溶液靜置至少一小時。將二異丙基乙胺（0.81 mmol，141μL）加入5-NMP（Bu4N+）1.7（0.27 mmol）或5'-NDP（Bu4N+）2.1（0.27 mol）的干燥二甲基甲酰胺（4 mL）溶液中，然后加入磺酰咪唑鎓鹽（0.32 mmol，120 mg）。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1分鐘。在0°C（冰?。┫?0秒內(nèi)，將溶液添加到受體（單、二磷酸核苷和磷酸糖為0.405 mmol，焦磷酸和二氟亞甲基雙磷酸鹽為0.54 mmol）和氯化鎂（0.27 mmol，26 mg）的干燥二甲基甲酰胺（4 mL）溶液中。從冰浴中取出混合物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。將混合物冷卻至0°C（冰浴）。通過加入50mM乙酸三乙酯銨緩沖液（5mL，pH 7.0）使反應(yīng)混合物驟冷。用氯仿（3 x 10 mL）洗滌反應(yīng)混合物。向混合物中加入螯合樹脂（約0.2g）。將混合物攪拌1分鐘。用棉塞過濾混合物。通過加水使反應(yīng)混合物驟冷以避免產(chǎn)物沉淀。在氯仿洗滌之前，將Chelex加入混合物中。通過RP-HPLC純化濾液[40分鐘內(nèi)100%緩沖液（pH 7.0）至5%CH3CN-95%緩沖液的線性梯度]，然后通過Dowex-50-W-Na+離子交換柱。匯集含有所需產(chǎn)品的餾分。通過高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮產(chǎn)品。將殘留物溶于水中。冷凍干燥產(chǎn)品。使用Na+形式的Dowex-50-W離子交換樹脂將所得白色粉末轉(zhuǎn)化為尿苷-5'-三磷酸三鈉鹽。合成路線如圖1所示[2]。

參考文獻

[1]吳旭鋒,柴世英,劉建紅等. 尿苷-5'-三磷酸三鈉鹽的合成路線改進[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2022,53(01):41-45.

[2]Simon, Ethan S.; et al. Convenient syntheses of cytidine 5'-triphosphate, guanosine 5'-triphosphate, and uridine 5'-triphosphate and their use in the preparation of UDP-glucose, UDP-glucuronic acid, and GDP-mannose. Journal of Organic Chemistry (1990), 55(6), 1834-41.