背景及概述[1]
脫水長春堿是制備長春瑞濱及其可藥用鹽的重要原料，對酒石酸長春瑞濱的的化學合成具有重要意義。長春瑞濱，就是由長春堿半合成而來，在長春花堿的結(jié)構(gòu)上進行化學修飾，將九元環(huán)變成了八元環(huán)，導致了其具有更強的親脂性和更高的組織保持力，因而具有抗腫瘤譜廣，毒副反應小的優(yōu)點。長春瑞濱的四個氮原子中有兩個顯堿性，可與適當?shù)乃岢甥}。目前國內(nèi)外使用最多的長春瑞濱藥物為成鹽后的產(chǎn)品——酒石酸長春瑞濱。酒石酸長春瑞濱的制備一般以脫水長春堿為起始物質(zhì)，經(jīng)溴化、縮環(huán)、成鹽等步驟制備長春瑞濱及其可藥用鹽。
應用[2-3]
脫水長春堿、長春瑞濱、長春氟寧是由長春花提取物半合成的三種抗腫瘤藥物，其中，長春瑞濱是目前世界上應用最廣泛的抗腫瘤臨床用藥之一，脫水長春堿、長春氟寧也是效果極佳的在研主流抗腫瘤藥物之一，其藥效主要通過在細胞有絲分裂G2期與微管蛋白單體結(jié)合而抑制微管形成，促使腫瘤細胞凋亡，用于治療非小細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、軟組織及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移癌和淋巴癌。
此外，脫水長春堿還可作為合成長春瑞濱的中間體，如有研究開發(fā)一種酒石酸長春瑞濱的制備方法，該方法是以酒石酸長春質(zhì)堿為起始原料，用氨水將其游離后與間氯過氧苯甲酸反應得到長春質(zhì)堿-N氧化物，然后與文多靈、三氟乙酸酐反應，再經(jīng)硼氫化鈉還原得到脫水長春堿，將脫水長春堿用四氟化硼銀處理得到長春瑞濱，最后與酒石酸成鹽得到酒石酸長春瑞濱。本發(fā)明方法成本低、副反應少、操作過程容易控制，收率和產(chǎn)品純度較高，具有廣闊的產(chǎn)業(yè)化應用前景。
另外，脫水長春堿還可作為原料用于合成長春堿，制備方法包括：以脫水長春堿為起始原料，在含氧的三氯化鐵(FeCl3·6H2O)和草酸銨的水溶液中與氫化物反應，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層分離、成鹽等工藝過程制得長春堿硫酸鹽，純度≥60%(HPLC)，收率(W/W)約45%。該方法工藝簡單、成本合理，為長春堿原料的生產(chǎn)提供了一種新的途徑，具有很好的產(chǎn)業(yè)化應用價值。
制備[1]
一種有效的制備高光學純脫水長春堿的方法，該方法原料相對廉價易得、反應條件溫和、操作簡便、合成效率高、催化劑可重復使用、產(chǎn)物純度高、對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。技術方案概述如下：
步驟1：式(III)化合物N-氧代長春質(zhì)堿的制備
將0.1mol長春質(zhì)堿、2mmol新制的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反應瓶中，再加入0.2mol過氧化氫，攪拌混合均勻。在室溫下攪拌反應1h，停止反應，過濾催化劑，催化劑晾干后可重復使用。向濾液中加入50mL蒸餾水，分出有機層，干燥后減壓蒸去溶劑，得白色固體，mp215～217℃，收率98％。
步驟2：式(III)化合物N-氧代長春質(zhì)堿的制備
將0.1mol長春質(zhì)堿、2mmol回收的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反應瓶中，再加入0.25mol過氧化氫，攪拌混合均勻。室溫攪拌反應1.5h，停止反應，過濾催化劑。向濾液中加入50mL蒸餾水，分出有機層，干燥后減壓蒸去溶劑，得白色固體，mp215～217℃， 收率96％。
步驟3：光學混合的式(I)化合物的制備
將20mmol式(III)化合物、30mmol二氧化硫脲、40mmol氫氧化鈉、2mmol三乙基芐基氯化銨和100mL水加入反應瓶中，再加入20mmol式(IV)化合物，攪拌混合均勻。在70℃下攪拌反應2h，停止反應，過濾。向濾液中加入100mL二氯甲烷，室溫攪拌反應 10min，靜置，分出有機層，水層再用400mL二氯甲烷分兩次萃取，合并有機層，并分別用飽和氯化鈣溶液和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品。粗品用乙醇重結(jié)晶，得白色固體，收率92％。用手性色譜柱檢測，其中C16-位為S-型的含量為90％，R-型的含量為10％。
步驟4：光學純的式(I)化合物的制備
將20mmol光學混合的式(I)化合物(C16-位為S-型的含量為90％，R-型的含量為10％) 和90mL乙酸乙酯和10mL甲醇加入反應瓶中，攪拌使溶解，再加入20mmol L-扁桃酸的乙酸乙酯溶液100mL，室溫攪拌30min后放入冰箱靜置冷卻2h，過濾析出的固體，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌后干燥。將得到的固體溶于50mL乙酸乙酯和50mL水中，室溫攪拌下滴入5mol/L NaOH溶液至pH10～11，分出乙酸乙酯層，干燥后減壓蒸去溶劑，得白色固體，mp207～209 ℃，收率84％，ee值99％。
主要參考資料
[1] CN201410194247.1 一種制備高光學純脫水長春堿的方法
[2] CN201110378355.0一種長春堿的制備方法
[3] CN201010134230.9一種酒石酸長春瑞濱的制備方法