背景技術(shù)

2?乙基?1?丁醇，CAS：97?95?0，無色透明液體，有特臭氣味，用作硝基噴漆、合成樹脂清漆的助溶劑或稀釋劑、印刷油墨溶劑，還用于香料、表面活性劑、增塑劑制造和潤滑油添加劑合成，同時也是新冠藥物瑞德西韋重要中間體L?丙氨酸2?乙基丁醇酯的基礎(chǔ)原料。

現(xiàn)有報道的工業(yè)生產(chǎn)2-乙基-1-丁醇大多是通過乙醇、乙醛、乙酸或其混合物，在高溫、高壓和貴金屬催化劑以及離子交換樹脂的作用下，通過聚合、加成和氧化還原等一系列復(fù)雜反應(yīng)，生成包括目標(biāo)產(chǎn)物在內(nèi)的多種成份，再通過精密分餾等技術(shù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。這種方法收率較低，高溫高壓和貴金屬催化劑的使用不適合一般的精細(xì)化工生產(chǎn)，也不符合綠色化學(xué)的理念。近來，還有通過一氧化碳和甲醇、甲醛和2-戊醇等之間的高溫高壓聚合制得目標(biāo)化合物的報道，但這種方法，所得成份更加復(fù)雜，反應(yīng)條件難以控制，產(chǎn)品難以分離， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

合成方法

氮氣氛下，于干燥反應(yīng)瓶中加入乙酰乙酸甲酯(II) (11.6g,100mmol)和干燥的甲醇80mL，降溫至-10℃，緩慢滴加甲醇鈉(8.1g ,150mmol)的甲醇溶液80mL。滴加完備后，保持-5～5℃下加入碘乙烷(18.7g,120mmol)攪拌反應(yīng)2小時。升溫至5～10℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3～4小時。用飽和氯化銨25mL淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，依次用5％的碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。濃縮，得淺黃色液體2-乙基-3-氧代-丁酸甲基酯(III)13.4g，收率93.1％。

氮氣氛和-5～0℃下，于干燥反應(yīng)瓶中加入2-乙基-3-氧代-丁酸甲基酯(III) (7.2g,50mmol)、氫化鈉(1.32g,55mmol)和溶劑六甲基磷酰三胺(HMPA)100mL。升至室溫，攪拌反應(yīng)1小時后，加入氯甲基甲醚(4.4g,55mmol)，繼續(xù)室溫攪拌2～3小時。冰浴下用飽和碳 酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，并用乙醚萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。所得殘留物轉(zhuǎn)移至干燥反應(yīng)瓶中，加入乙醚200mL溶解。氮氣氛下，加入含有鋰 (0.35g,50mmol)的液氨溶液，保持反應(yīng)溫度為-35～-25℃攪拌反應(yīng)1小時，緩慢升至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到黃色液體2-乙基丁酸甲基酯(IV)5.4g，收率83.1％。

于干燥的三口反應(yīng)瓶和氮氣氛下，加入四氫鋁鋰 (3.8g,100mmol)和溶劑乙醚100mL。降溫至-5～0℃，攪拌下滴加2-乙基丁酸甲基酯(IV)(13.0g,100mmol)的乙醚溶液，約1小時加完。0～5℃繼續(xù)反應(yīng)2小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘液轉(zhuǎn)移至分餾裝置，收集145～149℃的餾分，得無色液體2-乙基-1-丁醇(I)9.1g，收率89.2％。

參考文獻

[1] 蚌埠中實化學(xué)技術(shù)有限公司. 一種2-乙基-1-丁醇的制備方法:CN202111212158.1[P]. 2022-03-01.

[2] 蘇州立新制藥有限公司. 瑞德西韋中間體2-乙基-1-丁醇的制備方法:CN202010363842.9[P]. 2020-07-31.