背景技術(shù)
替諾昔康(tenoxicam，1)，化學(xué)名為4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士羅氏公司開發(fā)的非甾體抗炎藥，1987年首次在丹麥、韓國和瑞士上市，臨床主治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)外病變、扭傷、肩周炎、勞損及急性痛風(fēng)等[1]。
文獻(xiàn)[1]用3-氯磺?；?2-噻吩甲酸甲酯(2)與肌氨酸甲酯鹽酸鹽縮合，進(jìn)而在甲醇鈉作用下閉環(huán)得4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5)；也可用2和甘氨酸甲酯鹽酸鹽縮合得到3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯(3)，再經(jīng)閉環(huán)及N-甲基化反應(yīng)得5。5再與2-氨基吡啶縮合即可得1。前法中縮合產(chǎn)物在閉環(huán)時(shí)，磺酰胺鍵易斷裂生成亞磺酸，收率僅20%。本研究對后法進(jìn)行了改進(jìn)。制備3時(shí)，用水代替吡啶1做溶劑，并添加適當(dāng)縛酸劑，收率92.3%(文獻(xiàn):71%)。制備5時(shí)，文獻(xiàn)用無水DMF為溶劑，4與氫化鈉、碘甲烷室溫反應(yīng)16h，現(xiàn)改與硫酸二甲酯的甲醇溶液反應(yīng)，收率86%(文獻(xiàn)78.5%)。改進(jìn)后的1總收率為44.8%(文獻(xiàn):24.2%)。
合成方法
一、3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯(3)
裝有攪拌的四頸瓶中加入2(按文獻(xiàn)[2]制得(8g，33mmol)和水(20ml)，室溫滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽(4.5g(mmol)的水溶液(10ml)，同時(shí)滴加10%的縛酸劑水溶液(30ml)控制pH7~8。滴畢室溫反應(yīng)6h，過濾，濾餅經(jīng)水洗、烘干后用甲醇重結(jié)晶，得類白色固體3(9.0g，92.3%)，mp 92~93℃。
二、4-羥基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯 1,1-二氧化物(4)
3(8.5g，29mmol)、27%甲醇鈉(27.2g，0.136mol)和無水甲醇(15ml)攪拌回流反應(yīng)2h，冷卻，加水(200ml)稀釋，用10%鹽酸調(diào)至中性，蒸除溶劑。剩余物冷卻后用10%鹽酸酸化至pH3。過濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，得黃綠色固體4(5.6g，74％)，mp 189～193℃。
三、4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5)
4(5.3g，20.3mmol)和甲醇(20ml)置三頸瓶中，室溫?cái)嚢?，分別滴加硫酸二甲酯(3.7g，29mmol)的甲醇(5ml)溶液和50%氫氧化鈉溶液(5ml)。滴畢室溫反應(yīng)3h，冷至10℃，加水(50ml)稀釋，用10%鹽酸酸化至pH3抽濾，濾餅經(jīng)水洗、烘干，用甲醇重結(jié)晶，60℃減壓干燥，得類白色固體5(4.8g,86%)，mp191~193℃。
四、替諾昔康(1)
5(4.5g，164mmol)、二甲苯(300ml)和2-氨基吡啶(1.4g，149mmol)的二甲苯溶液(2.8ml)加熱至回流，攪拌反應(yīng)6h后冷卻，減壓蒸除大部分溶劑，冷卻，過濾，濾餅加至水(15ml)中，加入氫氧化鈉(1g)和甲醇(55ml)，加熱溶解，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調(diào)至pH3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結(jié)晶，得黃色固體1(4.2g，76.2%)，mp210~213℃[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] Binder D, Hromatka O,Geissler F, etal. Analogues and derivatives of tenoxicam.1. Synthesis and antiinflammatory acti- vity of analogues with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen[J].J Med Chem, 1987, 30(4):678-682.
[2] 謝劍華,胡永洲. 非甾體抗炎藥替諾昔康的合成[J]. 中國藥學(xué)雜志,2003,38(11):879-881. DOI:10.3321/j.issn:1001-2494.2003.11.022.
[3] 張衛(wèi)紅,吳衛(wèi)忠. 替諾昔康的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(5):295-296. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2006.05.003.