背景[1-7]
PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制劑)是一種有效的選擇性BRPF1 bromodomain抑制劑，IC50為80 nM，作用于BRPF1比作用于其他Bromodoman(包括BRPF2/3和BRD4)選擇性強(qiáng)100多倍。BRPF1是人類中由位于3p26-p25的BRPF1基因編碼的蛋白質(zhì)。BRPF1是一種多價(jià)染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子，可識(shí)別不同的表觀遺傳標(biāo)記并激活三種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。BRPF1含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)溴結(jié)構(gòu)域和一個(gè)chromo/Tudor相關(guān)的Pro-Trp-Trp-Pro（PWWP）結(jié)構(gòu)域。Brpf1基因非常保守，在不同的發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。
斑馬魚BRPF1由其特定的P結(jié)構(gòu)域協(xié)調(diào)，介導(dǎo)Moz依賴性組蛋白乙?；⒕S持Hox基因在整個(gè)脊椎動(dòng)物發(fā)育過程中的表達(dá)，從而確定適當(dāng)?shù)难什抗?jié)段特征。此外，Brpf1不僅可以維持顱面骨骼的前后軸，還可以維持尾骨骼的背-腹軸。最近的研究表明，消融小鼠Brpf1基因在胚胎期9.5天引起胚胎致死。具體而言，Brpf1調(diào)節(jié)胎盤血管形成，神經(jīng)管閉合，原始造血和胚胎成纖維細(xì)胞增殖。
對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Brpf1具有高表達(dá)，是幾個(gè)重要的結(jié)構(gòu)，包括發(fā)展至關(guān)重要大腦皮層和海馬齒狀回的海馬。Brpf1在前腦發(fā)育過程中動(dòng)態(tài)表達(dá)，尤其是海馬神經(jīng)發(fā)生。Brpf1股表型與轉(zhuǎn)錄因子的Sox2，電傳和Tbr2的在齒狀回開發(fā)和有潛力的鏈接神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞。
除了前腦外，Brpf1也是正確形成顱面軟骨所必需的，顱面軟骨來源于從后腦遷移的神經(jīng)嵴細(xì)胞。Brpf1在幾種惡性腫瘤中發(fā)揮腫瘤抑制或致癌作用，包括白血病，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。Brpf1被認(rèn)為是腫瘤抑制基因，因?yàn)榘┘?xì)胞中的突變似乎會(huì)降低Brpf1的功能。
應(yīng)用[8]
PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制劑)可用于BRPF1功能研究：
PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制劑)可以用于構(gòu)建BRPF1受抑制模型生物的構(gòu)建。研究表明BRPF的PHD1鋅指這些翻譯后修飾是通過特定的酶催化反應(yīng)完成的。比如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)催化賴氨酸上的乙?；?。單獨(dú)的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶在體外實(shí)驗(yàn)中往往底物特異性不高。事實(shí)上,在體內(nèi)這些酶總是與多個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合以復(fù)合物形態(tài)存在,在特異性、酶活效率等方面都受到這些亞基的調(diào)節(jié)。MOZ/MORF即是一對(duì)同源性很高的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。它們對(duì)造血系統(tǒng)、骨骼、神經(jīng)等的發(fā)育有很重要的影響;
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