BMS-986165（又名Deucravacitinib）是一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，作用機(jī)制與JAK1-3抑制劑不同。BMS-986165通過(guò)與調(diào)節(jié)（JH2假激酶）結(jié)構(gòu)域結(jié)合而不是像JAK1-3抑制劑一樣直接與催化結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)結(jié)合來(lái)抑制TYK2。通過(guò)變構(gòu)結(jié)合將調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域鎖定為與催化結(jié)構(gòu)域的抑制性相互作用，使TYK2失活，從而阻止受體介導(dǎo)的活化和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

BMS-986165是一種高選擇性TYK2抑制劑，對(duì)JAK1-3僅具有極低的活性或無(wú)活性（相反，JAK1-3抑制劑不與TYK2的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合）。在基于細(xì)胞的試驗(yàn)中，BMS-986165對(duì)TYK2的選擇性是對(duì)JAK1/JAK3的100倍以上，對(duì)TYK2的選擇性是對(duì)JAK2的2000倍以上（半數(shù)最大抑制濃度[IC50]數(shù)據(jù)）。BMS-986165對(duì)TYK2的選擇性降低了毒性的可能性，例如與JAK1-3抑制劑相關(guān)的毒性。

此外，BMS-986165處理人外周血單核細(xì)胞可抑制IFN-α刺激的γ誘導(dǎo)蛋白生成，IC50為6 nM，證實(shí)BMS-986165可抑制由IFN刺激介導(dǎo)的TYK2依賴性功能性細(xì)胞效應(yīng)。此外，BMS-986165劑量依賴性抑制人外周血單核細(xì)胞中CD161 + CD3 + TH17細(xì)胞中IL-23介導(dǎo)的STAT3磷酸化。IL-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的破壞導(dǎo)致CD4 + T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的抑制，IC50為2 nM。

目前正在評(píng)價(jià)口服BMS-986165作為幾種IMID的治療選擇：PsO、PsA、IBD（UC和CD）和狼瘡（包括狼瘡性腎炎）。

治療IBD需要安全有效的新型口服療法。研究顯示JAK1-3抑制劑對(duì)IBD的療效不一致，且與毒性相關(guān)。此外，TYK2通過(guò)調(diào)節(jié)IL-12、IL-23和I型IFN受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能應(yīng)答，在IBD的病理生理學(xué)中發(fā)揮核心作用。研究表明，通過(guò)與調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域而不是催化結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)變構(gòu)結(jié)合來(lái)阻止受體介導(dǎo)活化的藥物抑制TYK2會(huì)導(dǎo)致選擇性抑制，因?yàn)檎{(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域僅存在于TYK2中，而催化結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)在JAK超家族成員中高度保守。因此，TYK2變構(gòu)抑制比JAK1-3抑制更具選擇性，并且有可能限制與JAK1-3抑制劑相關(guān)的毒性。

BMS-986165是一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，可阻斷IL-12、IL-23和I型IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能應(yīng)答，在中重度PsO患者的II期試驗(yàn)中顯示有效且耐受性良好。deucravacitinib治療IBD（UC和CD）、PsO、PsA和狼瘡的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Brepocitinib是一種靶向TYK2催化結(jié)構(gòu)域活性位點(diǎn)的TYK2抑制劑，也正在IBD患者中進(jìn)行評(píng)估。