簡(jiǎn)介
軟海綿素(halichondrinB)是1986年由Hirata等從天然海綿Halichondria okadai中分離得到的天然化合物，該化合物在多種動(dòng)物腫瘤模型中被證實(shí)具有潛在的抗癌活性，已證實(shí)其具有較高的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，但天然來(lái)源的halichondrin B數(shù)量有限，無(wú)法滿足用藥需求。人工合成的甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)是halichondrinB經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的大環(huán)酮類似物(代號(hào)E7389,ER-08652等)，體內(nèi)外試驗(yàn)研究顯示其具有亞納摩爾水平的抗腫瘤活性。2010年11月本品被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療至少接受過(guò)2種化療方案(含蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者，其商品名為Halaven?，由Eisai公司開發(fā)上市[1]。
背景技術(shù)
迄今 ,已有大量專利和文獻(xiàn)資料報(bào)道了甲磺酸艾日布林的制備 ,報(bào)道的合成路線通常涉及將(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)?2?[(2S)?2 ,3?二羥基丙基]?3?甲氧基?26?甲基?20,27?二亞甲基十六氫?11,15:18,21:24,28?三環(huán)氧?7,9?橋亞乙基?12,15?橋亞甲基?9H,15H?呋喃[3,2?i]呋喃[2',3':5,6]吡喃[4,3?b][1,4]二氧環(huán)二十五烷?5(4H)?酮在堿作用下和MsCl或者TsCl或者Ts2O反應(yīng)，隨后所得到的反應(yīng)產(chǎn)物和氨水反應(yīng)得到艾日布林游離堿，最后艾日布林游離堿和甲磺酸成鹽，制備得到甲磺酸艾日布林。
該方法合成甲磺酸艾日布林的路線收率較低，主要是反應(yīng)過(guò)程中游離的氨基親核進(jìn)攻底物的OMs或者OTs基團(tuán)時(shí)，非常容易產(chǎn)生結(jié)構(gòu)如下的Dimer雜質(zhì)，專利USRE46965E對(duì)含有該Dimer雜質(zhì)的甲磺酸艾日布林進(jìn)行了專利保護(hù)[2]。
制備方法
1、將式II化合物(R＝H) (61.9mg，0.42mmol)、KOH(25.2mg，0.45mmol)，加入式I化合物(100.0mg，0.14mmol)的乙醇(10mL)溶液中，并于65℃攪拌8h。反應(yīng)液自然降至室溫，減壓濃縮后，將殘余物直接上樣，經(jīng)柱色譜純化(50％乙酸乙酯?正庚烷至100％乙酸乙酯)，得到式III化合物(105mg，87％)。
2、將水合肼(80％溶液，14.0μL，0.23mmol)，加入上述制備得到的式III化合物(100mg，0.12mmol)的乙醇(5mL)溶液中，并于70℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液自然降至室溫，減壓濃縮后，將殘余物直接上樣，經(jīng)柱色譜純化(50％乙酸乙酯?正庚烷至30％乙酸乙酯?甲醇)，得到艾日布林(72mg，85％)。
3、將甲磺酸(7.9mg，0.082mmol)/氨水(25％溶液，506μL，0.33mmol)的混合溶液，加入艾日布林(60mg，0.082mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮去除有機(jī)溶劑，所得殘余物為甲磺酸艾日布林(67mg，99％)，該產(chǎn)品經(jīng)Q?tof質(zhì)譜檢測(cè)不含有dimer雜質(zhì)[2]。
參考文獻(xiàn)
[1]楊青. 抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌新藥甲磺酸艾日布林[J]. 中國(guó)新藥雜志,2012,21(1):3-5,25.
[2]江蘇慧聚藥業(yè)有限公司. 甲磺酸艾日布林的合成:CN202210097729.X[P]. 2022-04-22.