背景及概述[1][2]
酪氨酸激酶抑制劑瓦他拉尼 (vatalanib，PTK一787，ZK-222584)可有效地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)家族成員、血小板衍生生長因子受體13(PDGFR~)及c-Kit受體激酶，且口服生物利用度良好。早在35年前Folkman就曾提出，血管生成對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移具有重要作用。已獲準(zhǔn)上市的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌治療藥貝伐單抗便是一種血管生成抑制劑。而瓦他拉尼可在ATP結(jié)合位點可逆、競爭性地抑制各種受體酪氨酸激酶，與貝伐單抗相比，它有許多優(yōu)點：對更多的受體酪氨酸激酶有抑制作用，且口服有效，便于患者長期服用；分子質(zhì)量更小，故比貝伐單抗更易穿透腫瘤細胞和血一腦脊液屏障；再者，抗體可能引起機體難以預(yù)測的不良免疫反應(yīng)而導(dǎo)致毒性，但瓦他拉尼卻不存在這一問題。
藥理作用[2]
體外激酶抑制試驗顯示，瓦他拉尼可抑制包括VEGFR·1/Fit-1、VEGFR-2/KDR和VEGFR-3/FLT-4在內(nèi)的所有已知的血管內(nèi)皮生長因子受體家族成員。這些受體能夠調(diào)控血管和淋巴管的生成以及腫瘤細胞的運動性，對腫瘤的發(fā)生起著重要作用。另外，本品也可有效抑制PDGFR激酶，故能拮抗外周細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用以及c-Kit受體。本品對VEGFR-2、VEGFR-1、VEGFR-3、PDGFR和c-Kit受體酪氨酸激酶的Ic如值分別為39、54、30、567和364nmol/L。
本品可抑制中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中VEGF誘導(dǎo)的含插入?yún)^(qū)的激酶受體(KDR)的自磷酸化作用[IC50=(34-4.-2)nmol/L]以及人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)的增殖[IC50=(7.1±5.1)nmoL/L]和遷徙[IC50=(58±10)nmol/L]，且其抑制內(nèi)皮細胞存活與增殖的濃度相同。然而，本品對僅表達neuro-pilin-1而不表達VEGFR-1或VEGFR-2的前列腺癌細胞系無抑制作用。Neuropilins只是共受體因缺乏胞漿區(qū)，故其雖能與VEGFR-1和VEGFR-2形成復(fù)合物，但本品對單獨存在的neumpilin-1或neuro-pilin-2受體無拮抗作用。在鼠腎細胞癌(RENCA)模型實驗以及轉(zhuǎn)移性腸癌所致的肝病患者參加的兩項I期臨床實驗中，采用動態(tài)增強磁共振成像技術(shù)對本品的抗血管生成作用進行了確證。DCE—MRI是一項簡單且重現(xiàn)性很好的技術(shù)，可通過對一種雙向轉(zhuǎn)移常數(shù)K的測定，對腫瘤血流灌注量、血管生成量以及血管通透性進行定量分析。病情穩(wěn)定患者的K值較病情進展中的患者顯著降低。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)瓦他拉尼(瓦他拉尼堿)劑量達1000mg(qd)或500mg(bid)時才能產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。實驗還對血漿中抗血管生成因子水平與本品臨床療效的關(guān)系進行了研究。本品還有其他的與抗血管生成活性無關(guān)的抗腫瘤作用機制。實驗表明，本品能誘導(dǎo)裸鼠的人肝細胞移植瘤細胞凋亡，同時下調(diào)Bcl-2和Bcl—X的表達；并能通過上調(diào)p21和p27“一蛋白質(zhì)的表達誘導(dǎo)細胞受阻于G1期及部分停滯于G2/M期。
藥代動力學(xué)[2]
用未標(biāo)記瓦他拉尼(瓦他拉尼堿)進行的體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，本品經(jīng)空腹口服能被很快吸收(t=1-2h)，但高脂食物會減慢其吸收，使t延長至4h；本品單劑量給藥的絕對生物利用度為58％，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為3.3L/kg，穩(wěn)態(tài)時的t1/2為5-6h，蛋白結(jié)合率為98.8％。本品主要通過細胞色素P450CYP3A4代謝，僅一小部分通過CYP2D6和CYP1A2代謝，其體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物為吡啶Ⅳ-氧化物(CGP-84368/zK一260120)和4一甲基一甲醇吡啶Ⅳ-氧化物(NVP-AAW-378/ZK-261557)。原藥及其代謝物在體內(nèi)能被很快排泄，主要是通過膽汁和糞便途徑排泄，給22天后在尿中的平均累積排泄量為23％(13％-29％)，糞便中為60％(42％-74％)。
臨床應(yīng)用[2]
兩項名為CONFIRM1和CONFIRM2的Ⅲ期臨床實驗考察了瓦他拉尼(瓦他拉尼堿)與FOLFOX.4方案(奧沙利鉑與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)用)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的療效。兩項研究都是根據(jù)患者的血漿乳酸脫氫酶(LDH)基線水平和一般狀況(PS)進行分組。其研究數(shù)據(jù)曾在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)2005和2006年年會上公布。在CONFIRM1試驗中，1168名患者按1：1的比例分為本品(1250mg，qd)與FOLFOX.4聯(lián)用組及安慰劑組。中期結(jié)果表明，兩組間主要指標(biāo)——無進展生存期(PFS)并無顯著性差異。亞群分析研究則發(fā)現(xiàn)，本品對高LDH水平(正常值上限的1.5倍以上)患者的療效較好，PFS的風(fēng)險比為0.67(P=0.010)，這一結(jié)果與患者的PS無關(guān)。在CONFIRM2試驗中，855名接受過治療的晚期結(jié)腸直腸癌患者被分成FOLFOX.4與安慰劑聯(lián)用組和FOLFOX一4與本品(1250mg，qd)聯(lián)用組。結(jié)果表明，本品聯(lián)用組的總生存時間(主要考察指標(biāo))和腫瘤應(yīng)答率均未提高，但其總PFS顯著改善(5.54.1個月；P：0.026)，風(fēng)險比為0.83。亞群分析顯示，本品對高LDH水平患者的療效較好，PFS的風(fēng)險比為0.63(P<0.001)，PFS中值為5.6個月，而安慰劑組的PFS中值僅為3.8個月。以上兩項研究均表明本品對高LDH水平患者的療效較好，但其確切原因尚不清楚，推測可能是因為隨著腫瘤生長，缺氧度會隨著血液供應(yīng)減少與腫瘤直徑成比例增加。缺氧誘導(dǎo)因子.1d(HIFc~)是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，它能在缺氧的條件下被激活從而上調(diào)LDH和VEGF—A，因此高血漿LDH水平可能是腫瘤VEGF-A高表達的反映，又由于VEGF.A高表達的腫瘤對瓦他拉尼(瓦他拉尼堿)的應(yīng)答要好于VEGF.A低表達的腫瘤，血漿LDH水平可作為預(yù)測抗血管生成療效的一種指標(biāo)。
目前仍在對本品單獨使用和聯(lián)用對各種癌癥，包括腦腫瘤、乳腺癌和婦科癌癥、前列腺癌、胰腺癌、胃腸間質(zhì)瘤和多發(fā)性骨髓瘤以及骨髓增生異常綜合征及年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的療效進行臨床試驗。
制備[1]
步驟1：2-(4-吡啶基)-1-3-茚二酮(2)的合成
冰浴下，向10g(75mmo1)苯并呋喃酮、7mI(74mmo1)4一吡啶甲醛、40mL乙酸乙酯和80mL甲醇的混合溶液中緩慢滴加入甲醇鈉(350mmo1)的甲醇溶液80mL。滴加完畢，室溫反應(yīng)15min，加熱至65℃，反應(yīng)2.5h，得橘紅色溶液。減壓濃縮后加入360mL水，滴加冰醋酸調(diào)至中性，生成黃色沉淀。抽濾，依次用水、乙酸乙酯、乙醚洗滌濾餅，得橘黃色固體(2)9.63g，收率57.6％，mp305～307℃。
步驟2：4-(4-吡啶基)甲基酞嗪-1-酮(3)的合成
將2.0g化合物2和8.6mL水合肼混合，在110℃回流8h。冷卻析出沉淀，抽濾，依次用乙醇、乙醚洗滌濾餅，得白色固體(3)1.73g，收率81.1％，mp212.0～213.0℃。
步驟3：1-氯-4-(4-口比啶基)甲基酞嗪(4)的合成
將2.0g(8mmo1)化合物3溶解于31mI乙腈中，加入飽和鹽酸二氧六環(huán)的溶液4.2mL、三氯氧磷2mI(22mmo1)，在50℃攪拌反應(yīng)22h。冰浴冷卻下向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，生成粉紅色沉淀，抽濾，依次用丙酮、乙酸乙酯洗滌濾餅，得淡粉紅色固體(4)1.64g，收率80.2％，mp175℃。
步驟4：N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪胺(5，瓦他拉尼(瓦他拉尼堿))的合成
將10g(40mmo1)化合物4加入到80mI乙醇中，再加入對氯苯胺7.5g(60mmo1)、鹽酸二氧六環(huán)飽和溶液15mL，控制溫度為80℃回流反應(yīng)5h，生成黃色沉淀，抽濾，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾餅加入水中，滴加濃氨水調(diào)至堿性，得粉紅色或紅色固體(5)11.24g，收率81.2％，mp209～212℃。
主要參考資料
[1] 琥珀酸瓦他拉尼(瓦他拉尼堿)的合成工藝研究
[2] 多靶點抗腫瘤藥物——瓦他拉尼(瓦他拉尼堿)