雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，先后在酵母和哺乳動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，被統(tǒng)稱為mTOR。mTOR包括mTORC1和mTORC2，前者對(duì)雷帕霉素敏感，經(jīng)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/mTOR、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/AKT/mTOR、AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/mTOR、mTOR/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）等信號(hào)通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡、能量代謝和自噬的調(diào)節(jié)，后者對(duì)雷帕霉素不敏感，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞存活。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路可促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)，與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）發(fā)病機(jī)制息息相關(guān)，例如參與免疫細(xì)胞分化、自噬和組織恢復(fù)的調(diào)節(jié)，并且研究表明IBD患者的腸黏膜組織中mTOR信號(hào)通路上調(diào)。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，可通過(guò)阻斷mTOR信號(hào)通路治療相關(guān)疾病。
一、雷帕霉素的作用機(jī)制
雷帕霉素作為一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，最初是從Streptomyces hygroscopicus代謝物中分離出來(lái)的，主要作為抗真菌藥物使用。后來(lái)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生和延長(zhǎng)壽命等作用。如下圖所示，雷帕霉素可通過(guò)與胞內(nèi)受體FK506結(jié)合蛋白12（FK506 binding protein 12 kDa，F(xiàn)KBP12）結(jié)合形成FKBP12-雷帕霉素復(fù)合體，再與mTOR的FRB結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而抑制其下游靶蛋白反應(yīng)，如抑制NF-κB通路、激活自噬相關(guān)蛋白、影響脂質(zhì)和蛋白合成以及糖酵解等。
雷帕霉素-FKBP12復(fù)合體阻斷mTOR信號(hào)通路機(jī)制圖（繪制于BioRender.com）
二、雷帕霉素在臨床中的應(yīng)用
1．器官移植：1999年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植抗排異治療。此后，雷帕霉素或其衍生物也應(yīng)用于心臟、肝臟、肺、胰腺等器官移植受者，能有效抑制排斥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，把器官移植的免疫抑制方案從經(jīng)典藥物尤其是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑改為mTOR抑制劑，可顯著降低新發(fā)惡性腫瘤和既往惡性腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率。
2．腫瘤：癌細(xì)胞增殖所需的營(yíng)養(yǎng)及能量要求極高，mTOR通路在細(xì)胞增殖以及能力代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，且較多癌癥患者中的mTORC1的激活增加，使得mTOR抑制劑治療癌癥成為可能。研究表明，雷帕霉素衍生物如替西羅莫司和依維莫司已在臨床上用于治療晚期腎細(xì)胞癌，依維莫司還用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和晚期乳腺癌。此外，還有許多臨床試驗(yàn)在評(píng)估雷帕霉素衍生物治療其他癌癥?？偟膩?lái)說(shuō)，雷帕霉素衍生物抗癌效果主要體現(xiàn)在實(shí)體瘤方面。
3．自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是由遺傳易感性和環(huán)境因素導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身抗原和抗體，造成慢性炎癥、組織破壞和器官損傷的一種系統(tǒng)性疾病。mTOR在免疫反應(yīng)中有重要作用，參與多種免疫細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，因此有可能成為治療自身免疫性疾病的靶標(biāo)之一。既往研究表明，雷帕霉素及其衍生物對(duì)多種自身免疫性疾病在臨床試驗(yàn)中顯示出治療效果，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、多內(nèi)分泌病腸病X連鎖綜合征等。一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷帕霉素可減輕SLE疾病活動(dòng)程度，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)從入組時(shí)的10.2分下降到治療12個(gè)月后的4.8分，大不列顛群島狼瘡評(píng)估組指數(shù)從入組時(shí)的28.4分下降到治療12個(gè)月后的17.4分，并且控制疾病活動(dòng)所需的潑尼松龍劑量從23.7 mg降至7.2 mg。另外，雷帕霉素或其衍生物在自身免疫性干眼病、自身免疫性淚腺炎、重癥肌無(wú)力等疾病的動(dòng)物模型中也顯示出治療效果。