3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物又稱3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，英文名：tert-butyl 3,3-difluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate，CAS號(hào)：1215071-17-2。它在室溫下可溶于有機(jī)溶劑如乙醇和二甲基甲酰胺，但難溶于水。3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物具有一定的刺激性和毒性，在使用過(guò)程中應(yīng)避免直接接觸和吸入。這種化合物常用于有機(jī)合成中作為起始物或中間體。
合成方法
在氮?dú)庀?將二碳酸二叔丁酯(1.19g,5.44mmol)加入到1-芐基-3,3-二氟哌啶-4-酮(995mg,4.42mmol)的EtOH(60mL)溶液中。加入氫氧化鈀(鈀20%在碳上,148mg,1.05mmol)并將該體系抽真空并用氫氣沖洗數(shù)次。將混合物在RT下在氫氣下攪拌20小時(shí)。除去殘余的氫氣,并將混合物經(jīng)Celite過(guò)濾,并用EtOH洗滌。純化,得到3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物(810mg,3.44mmol,78%收率),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,8):3.66-3.52(m,2H) ,3.39-3.33(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.38(s,9H)[1]。
合成應(yīng)用
1、專利CN202410858892.2實(shí)施例4步驟1:3,3-二氟-4-(((全氟丁基)磺?；?氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H) -羧酸叔丁酯,340-1，將DBU(19.4g,127.43mmol)加入到3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物(10g,42.51mmol)的THF(100mL)溶液中,在-20℃下攪拌10分鐘。然后將1,1,2,2,3,3,4,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(38.55g,127.60mmol)的THF(40mL) 加入到混合物中,并在-20℃下再攪拌1小時(shí)。用EA和水稀釋混合物,用EA萃取兩次,有機(jī)層用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,減壓濃縮。粗品經(jīng)柱層析純化，得到340-1(14g,63.66%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.75(s,1H),4.23-4.21(m,2H),4.04-3.98(m,2H),1.40(s,9H)[2]。
2、專利CN202410609341.2實(shí)施例2中間體M3的合成中，步驟1關(guān)于化合物2的合成，在50ml三口燒瓶中將3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 水合物(02.0g,8.5mmol,1.0eq),TEA(2.58g,25.5mmol,3.0eq),溶解在20ml的DMF中并且降溫至0℃,混合液中加入(Tf)2O(3.6g,12.76mmol,1.5eq)。反應(yīng)液自然升溫至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TLC(高錳酸鉀顯色)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全。反應(yīng)液旋干,粗品產(chǎn)物經(jīng)柱層析(100%PE)得粗品化合物2黃色固體(841mg,45.6%yield)。LC-MS[M+1]:368；1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ6.84(s,1H),4.24(q,J=4.4Hz,3H),4.05(t,J=11.3Hz,3H),1.43(s,12H)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]洛克索腫瘤學(xué)股份有限公司. 可用作激酶抑制劑的化合物:CN201680073031.7[P]. 2018-08-31.
[2]江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,翰森生物有限責(zé)任公司,上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司. 稠和多環(huán)化合物及其制備方法和藥學(xué)上的用途:CN202410858892.2[P]. 2024-12-31.
[3]浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司. 用于EGFR蛋白降解的化合物及其用途:CN202410609341.2[P]. 2024-11-22.