3,5-二氯-4-羥基苯甲酸英文：3,5-Dichloro-4-hydroxybenzoic acid，簡(jiǎn)稱DCHB，白色至類白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)：264–266℃，微溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、堿性水溶液；酸性條件下析出沉淀，常溫干燥穩(wěn)定，避光密封保存。
有機(jī)反應(yīng)
4?(芐氧基)?3 ,5?二氯苯甲酸芐酯的合成：將3,5?二氯?4?羥基苯甲酸(5.00g,24.15mmol)和碳酸鉀(6.68g,48.3mmol)加入200mL茄型瓶中。向混合物中加入DMF(30mL)，并在室溫下攪拌30分鐘。然后加入芐溴(48.31mmol)，混合物在80℃攪拌3小時(shí)。原料完全消耗后，加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，并在水浴上使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶液。殘余物在硅膠柱色譜上純化，得到黃色固體2。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,2H),7.52(d,J＝6.4Hz,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),7.44–7.37(m,6H),5.36(s,2H),5.11(s,2H)[1]。
4?乙酰氧基?3,5?二氯苯甲酸的合成：向1.0L單口瓶中投料3,5?二氯?4?羥基苯甲酸(50.00g，241.54mmol)和乙酸酐(200.0mL)，將反應(yīng)體系降溫至0℃，然后滴加DBU(73.54g，483.08mmol)，約45min滴加完畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至0℃溫度攪拌，然后滴加2N鹽酸水溶液(250.0mL)，約1.0h滴加完畢，然后繼續(xù)保溫?cái)嚢?.0h后過濾、濾餅用水(20.0mL)洗滌，50℃真空干燥得到白色固體(59.51g，收率：98.9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(s,2H),2.45(s,3H)[2]。
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于反應(yīng)瓶中加入3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(IV)(1.04g，5mmol)、縮合劑苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)(3.33g，7.5mmol)和乙腈50mL。攪拌下，加入堿促進(jìn)劑1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-十一-7-烯(DBU)(1.16g，7.5mmol)，升溫至60～70℃，反應(yīng)12小時(shí)。加入2,3-二氫-1,1-二氧-苯并噻唑(III)(0.93g,5.5mmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時(shí)。冷卻至室溫，用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，并用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4～5。減壓濃縮，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，依次用純水和鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得多替諾德(I)1.6g，收率為89.4％，EI-MS m/z:359[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6)δ11.04(brs,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.74(s,2H),7.44(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),5.35(s,2H)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] 南方醫(yī)科大學(xué). 雜環(huán)芳酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用:CN202210897263.1[P]. 2022-10-11.
[2] 廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司. 一種多替諾雷制備方法及其應(yīng)用:CN202311530385.8[P]. 2024-09-03.
[3] 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司. 一種多替諾德的合成方法:CN202010692741.6[P]. 2020-09-15.