介紹
3-羰基-環(huán)丁烷甲酸甲酯因含環(huán)丁烷環(huán)、酮羰基和酯基，兼具多重反應(yīng)活性，是重要的有機(jī)合成中間體。其酮基可發(fā)生親核加成、還原等反應(yīng)，酯基可水解或醇解，環(huán)丁烷的張力結(jié)構(gòu)利于構(gòu)建復(fù)雜環(huán)系，常用于藥物化學(xué)中合成含環(huán)丁烷骨架的活性分子，也可用于功能材料合成中構(gòu)建特定結(jié)構(gòu)單元。
圖一 3-羰基-環(huán)丁烷甲酸甲酯
合成
將濃硫酸（0.2 mL）逐滴加入3-氧代環(huán)丁烷羧酸（1 g，8.77 mmol）的甲醇溶液中，混合物在75°C下回流。原料完全反應(yīng)后，通過加入碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，并去除溶劑。提取所得殘余物，得到3-氧代環(huán)丁烷羧酸甲酯（1.1g，99%收率）。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ3.22-3.34（m，3H），3.40-3.47（m，2H），3.78（s，3H）[1]。
圖二 3-羰基-環(huán)丁烷甲酸甲酯的合成
在-78°C下，向草酰氯（5.25 mL，60.0 mmol）的DCM（200 mL）溶液中加入DMSO（7.10 mL，100 mmol）。30分鐘后，加入3-羥基環(huán)丁烷羧酸甲酯（6.51g，50mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液。將混合物在-78°C下攪拌30分鐘，然后加入TEA（27.9 mL，200 mmol）。讓混合物在2小時內(nèi)升溫至室溫。然后向反應(yīng)混合物中加入水并分離各層。用水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并濃縮，得到產(chǎn)物（定量產(chǎn)率）。1H核磁共振（400 MHz，CDCl3）:3.14-3.32（m，3H）3.32-3.46（m，2H）3.73（s，3H）[2]。
圖三 3-羰基-環(huán)丁烷甲酸甲酯的合成2
向3-氧代環(huán)丁烷羧酸（20.1 g，176 mmol）的甲醇（500 mL）溶液中加入H2SO4水溶液（9.5 mL，17.48 mmol，1.84 M）。將反應(yīng)體系加熱至75°C，攪拌過夜，反應(yīng)后，減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液將所得殘余物調(diào)節(jié)至pH=10。用DCM（200 mL x 3）萃取混合物。合并的有機(jī)相用飽和鹽水（100mL）洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色油狀化合物3-羰基-環(huán)丁烷甲酸甲酯（20.8g，產(chǎn)率92.2%）[3]。
圖四 3-羰基-環(huán)丁烷甲酸甲酯的合成3
參考文獻(xiàn)
[1]Current Patent Assignee: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL - EP3235819, 2017, A1
[2]Current Patent Assignee: NOVARTIS - US2016/166548, 2016, A1
[3]廣東東陽光藥業(yè)有限公司,加拓科學(xué)公司.取代的雜芳基化合物及其組合物和用途:201610773234.9[P].2017-03-08.