(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷別名：順-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶，六元哌啶環(huán)并五元吡咯烷環(huán)，無色至淡黃色粘稠液體，微溶于水，易溶于甲醇、氯仿。(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷主要用于鹽酸莫西沙星的質(zhì)量控制，用于合成喹諾酮類抗生素及其他手性含氮雜環(huán)化合物。

制備方法

將(R,R)-6-(甲苯-4-磺?；?-八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶(24g)溶解于氫溴酸(48%，130ml)中。向溶液中加入丙酸(72ml)和苯酚(14.6g)。加熱混合物到回流歷時6-7小時。反應(yīng)完成后，冷卻混合物到周圍溫度并濃縮至干。將殘余物溶解于水(100ml)中，用MTBE(100ml)萃取并用乙酸乙酯(100ml)再萃取。分離出水溶液，由氫氧化鈉(40%)調(diào)節(jié)到pH值=11-12，用氯化鈉飽和，然后由氯仿(250mlx4)萃取。常規(guī)處理和蒸餾后，獲得3.4g油狀物為(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷(產(chǎn)率:78%)[1]。

應(yīng)用

專利CN201510083414.X化合物III的合成：化合物(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷(1.26g,10mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于10mL,干燥的DMF中,冰水浴冷卻下攪拌,慢慢滴加由三苯氯甲烷(TrCl:3.07g,11mmol)和10ml干燥的DMF配制的溶液。滴加完畢后,所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時,TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入120mL冰水中,CH3Cl2(50mLX3)萃取,合并萃取相,用鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑,濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干,得到的殘余物使用柱層析純化,得到化合物III,白色固體,ESI-MS,m/z= 369([M+H]⁺)[2]。

專利CN201110170568.4實施例4:鹽酸莫西沙星的制備，將化合物1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³,O⁴-二醋酸合硼酯(化合物II)(550g,即1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中,加入三乙胺(300mL)，然后控制溫度15-25℃,加入(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷(165g,即1.3mol),然后保持溫度15-30℃反應(yīng)8h,減壓蒸干溶劑,加入無水甲醇(2.2L)中,然后控制溫度15-25℃,邊攪拌邊加入鹽酸,調(diào)節(jié)pH值為2,于15-20℃攪拌1.5-2h,然后過濾,用乙醇洗滌，經(jīng)過真空干燥得到淺黃色固體產(chǎn)物鹽酸莫西沙星(404g,收率71%,HPLC純度99.8%)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 連云港金康醫(yī)藥科技有限公司. 制備(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷和其對映異構(gòu)體的方法:CN200780049203.8[P]. 2012-05-09.

[2] 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司. 一類含雙酰胺基和烷氧苯基結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑及其用途:CN201510083414.X[P]. 2015-06-03.

[3] 深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司. 一種制備莫西沙星或其可藥用鹽及其中間體的方法:CN201110170568.4[P]. 2012-08-01.