背景技術

(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷是莫西沙星側鏈的光學異構體,是影響產(chǎn)品質量的主要雜質。該雜質與莫西沙星質量，安全性和效能密切相關,控制其含量的重要性越來越受到重視。因此,能夠合成高純度的(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷標準品對于產(chǎn)品質量的研究工作具有重要意義。國內(nèi)外眾多文獻報道了(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的合成,但對于高純度(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷的合成鮮有報道。有文獻報道了一種制備(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷方法,以S-(+)-扁桃酸拆分或D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分8-對甲苯磺基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷,再脫去對甲苯磺基得到(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷,取得較好結果。但8-對甲苯磺基-2,8-二氨雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的制取較為閑難,本文將介紹一種以更易制取的8-芐基-2,8-二氨雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷為起始原料,制得了高純度的(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷。

制備方法^[1]

1、(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的制備

將50.4g的外消旋8-芐基-2,8-二氦雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷溶于90mL DMF中,攪拌,加熱到80℃,向溶液中加入40.6g L-(+)-酒石酸,保溫2h,降溫到25℃~30℃后再保溫30min,然后30min內(nèi)進一步降溫到0℃~5℃，真空抽濾，濾餅分別用10mL DMF和異丙醇洗滌,真空干燥,得白色(R,R)-2,8-二氦雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的酒石酸鹽35.1g。

將35.1g(R,R)-8-芐基-2,8-二氦雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的酒石酸鹽溶于90mL水，攪拌下加入30%NaOH溶液26.0mL,同溫攪拌1h,用300mL環(huán)已烷提取3次,合并提取液,用無水硫酸鈉干燥,過濾，濾液減壓蒸干,得黃色(R,R)-8-芐基-2,8-二氨雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷粘液18.5g,含量:99.5%(GC)。

2、(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷的制備

將18.5g(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷溶于250.0 mL甲醇，加入3.2g 5%Pd/C，105℃/10MPa下氫化16h,過濾反應液，減壓蒸干濾液，再加入250mL甲醇,減壓蒸干,得(R,R)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷9.64g,含量:99.6%(GC)。

參考文獻

[1]高金華,單尚,周秋火,等. （R，R）-2，8-二氮雜雙環(huán)[4．3．0]壬烷的合成[J]. 浙江化工,2011,42(8):7-9. DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2011.08.003.