2-膦酰丁酸三乙酯?是一種重要的有機磷化合物，屬于活潑亞甲基類試劑。該物質(zhì)在醫(yī)藥合成、精細化工及有機合成領(lǐng)域具有廣泛的應用價值，主要作為關(guān)鍵中間體用于構(gòu)建復雜分子結(jié)構(gòu)。

合成方法

1 將三乙基磷酰乙酸酯（3.00 g，13.38 mmol）溶于50 mL二甲基亞砜中。在0°C下向溶液中加入叔丁基鉀（1.65 g，14.72 mmol）。攪拌混合物30分鐘。向混合物中加入碘乙烷（2.30 g，14.72 mmol）。將反應混合物加熱至60°C。攪拌反應混合物90分鐘。加入20 mL飽和NH?Cl水溶液終止反應。用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機相。用無水Na?SO?干燥有機相。過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液。用硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙酯，2:1）純化殘留物，得到2-膦酰丁酸三乙酯。[1]

2 將乙酰乙酸 2-(二乙氧基磷酰)丁酸酯（1 當量）滴加至冷卻的 NaH（1.1 當量）在干燥二甲醚（2 mL/mmol）中的懸浮液中。在 25°C 下攪拌 2 小時，加入鹵化物（1.1 當量），并將混合物在 60°C 下加熱 2 小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用無水Na?SO?干燥。減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜純化，洗脫劑為二氯甲烷/二乙醚（95:5），得目標產(chǎn)物2-膦酰丁酸三乙酯。

3 將 NaH（1.1 當量）懸浮于干燥的二甲醚（2 mL/mmol）中并冷卻。將乙基 2-(二乙氧基磷酰)乙酸酯（1 當量）滴加至上述懸浮液中。攪拌反應混合物 2 小時，然后加入相應的鹵化物（1.1 當量）。將混合物在60 °C下繼續(xù)攪拌2小時。用冰水淬滅后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用Na?SO?干燥，并在減壓下濃縮。通過閃式色譜法，以二氯甲烷/二乙醚（95:5）洗脫粗產(chǎn)物，經(jīng)純化后得到目標產(chǎn)物2-膦酰丁酸三乙酯。

參考文獻

[1] Kong, Qidi; et al Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Pyrimido[4,5-b]indole Derivatives Against Gram-Negative Multidrug-Resistant Pathogens Journal of Medicinal Chemistry (2021), 64(12), 8644-8665