背景及概述

那可丁(noscapine)是來源于罌粟的苯酞四氫異喹啉生物堿，其含量僅次于嗎啡。那可丁結(jié)構(gòu)中含兩個手性中心，理論上有4個立體異構(gòu)體，但是自然界中普遍以(-)-α異構(gòu)體1a存在(圖1)。盡管來源于罌粟，那可丁卻并不具有鎮(zhèn)痛作用，亦不具有呼吸抑制和成癮性等相關(guān)不良反應，而是作為非處方鎮(zhèn)咳藥在臨床上廣泛使用，作用機制為緩激肽受體非競爭性拮抗劑。

圖1 那可丁結(jié)構(gòu)圖

藥理活性及臨床應用

那可丁的口服生物利用度為31.5%，半衰期為124min，平均體內(nèi)總清除率為4.78L·h-1，表現(xiàn)出相對合理的藥代動力學性質(zhì)，這使其可口服給藥，方便使用。近年來，那可丁被發(fā)現(xiàn)可有效抑制多種惡性血液瘤和實體瘤細胞，表現(xiàn)出中等抗腫瘤活性。尤其是，它被證明，可透過血腦屏障，用于替莫唑胺(temozolomide)耐藥神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療。此外，那可丁本身，作為治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的候選藥物，目前也已處于臨床I/II期研究階段(NCT00183950)。由此可見，那可丁已經(jīng)成為一個極具開發(fā)前景的抗腫瘤藥物先導物。因此，通過結(jié)構(gòu)改造，進一步提高抗腫瘤活性，明確構(gòu)效關(guān)系，優(yōu)化藥代動力學性質(zhì)，闡明作用機制，就成為進一步新藥開發(fā)亟須解決的關(guān)鍵科學問題。

結(jié)構(gòu)改造與抗腫瘤活性研究

天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造，是抗腫瘤新藥開發(fā)的有效途徑。那可丁是一個來源于阿片的苯酞四氫異喹啉類生物堿，最早作為非處方止咳藥在臨床上使用，口服有效，對人體沒有明顯的毒副作用。近年來，該化合物被發(fā)現(xiàn)可通過干擾微管聚合等多種作用機制，有效抑制腫瘤細胞的惡性增殖，表現(xiàn)出較好的新藥開發(fā)前景。有鑒于此，以那可丁為先導化合物，通過結(jié)構(gòu)改造，研究構(gòu)效關(guān)系，提高抗腫瘤活性，優(yōu)化藥代動力學性質(zhì)，闡明作用機制，開展新藥創(chuàng)制，引起了廣泛關(guān)注。然而由于全合成發(fā)展相對滯后，目前結(jié)構(gòu)改造主要是基于半合成路線。參考文獻[1]主要聚焦近年來基于半合成的那可丁結(jié)構(gòu)改造和抗腫瘤活性研究，并對未來的發(fā)展方向和開發(fā)前景進行了初步的展望。

參考文獻

[1]楊悅,李得峰,羅婷.那可丁結(jié)構(gòu)改造與抗腫瘤活性研究進展.[J]藥學學報.2021，56(10):2742-2760