背景及概述
7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸是合成頭孢類抗生素最關(guān)鍵的母核之一，常用縮寫：7-AMCA。母環(huán)結(jié)構(gòu)由一個(gè)β-內(nèi)酰胺四元環(huán)和一個(gè)六元二氫噻嗪環(huán)稠合而成。數(shù)字“3”指的是六元環(huán)上的雙鍵位置，這是頭孢菌素類化合物的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)。
應(yīng)用
頭孢泊肟酯作為第3代頭孢菌素類口服藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，已成為最受關(guān)注的新型頭孢類藥物之一。7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸是合成頭孢泊肟酯的關(guān)鍵母核，目前，7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸基本依靠從韓國(guó)、印度進(jìn)口，而國(guó)內(nèi)也只有少數(shù)企業(yè)生產(chǎn)，且質(zhì)量和進(jìn)口產(chǎn)品仍存在一定的差距。因此，開發(fā)新的技術(shù)路線，打破國(guó)外壟斷，研發(fā)適合工業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量?jī)?yōu)的生產(chǎn)工藝，具有很大的社會(huì)意義。
制備
針對(duì)目前以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）或D-7-ACA為起始原料合成7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的2種工藝路線均存在工藝條件苛刻、溶劑難回收、環(huán)保壓力大、產(chǎn)品純度低等缺陷，為了開發(fā)1種適合其工業(yè)生產(chǎn)的綠色制備工藝，在以D-7-ACA制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的基礎(chǔ)上，參考文獻(xiàn)[1]通過實(shí)驗(yàn)考察了關(guān)鍵原材料的用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等對(duì)產(chǎn)品收率及質(zhì)量的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為15min，原料原甲酸三甲酯與D-7-ACA的物質(zhì)的量比為2∶1，氨水作為堿性析晶試劑時(shí)，制得的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸產(chǎn)品性狀好、純度高，該工藝更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的合成路線圖
實(shí)驗(yàn)操作：
于250mL四口瓶中加入80mL二氯甲烷，降溫至<5℃。再加入20gD-7-ACA（0.087mol），攪拌均勻。將20mL原甲酸三甲酯（0.182mol）和25mL甲烷磺酸（0.385mol）加入到四口瓶中，控制反應(yīng)溫度在30℃左右，快速攪拌，反應(yīng)時(shí)間約15min。待溶液澄清后，取適量反應(yīng)液至安瓿瓶中，加流動(dòng)相進(jìn)行稀釋，用HPLC檢測(cè)D-7-ACA，殘留應(yīng)<1%。于四口瓶中繼續(xù)滴加150mL20%醋酸鈉甲醇溶液，攪拌，反應(yīng)2h。過濾、洗滌，得到約35g（0.296mol）的白色甲烷磺酸鈉固體。將濾液降溫至0~5℃，加入40mL冷水（0～5℃）和0.5g焦亞硫酸鈉，水解2h。再加入80mL二氯甲烷，攪拌5min。將溶液全部轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜置10min，分相，棄去二氯甲烷相?？販?～5℃，向水相中緩慢滴加8%~10%的氨水溶液，待溶液出晶變渾濁，則停止滴加氨水。將溫度升至25℃，養(yǎng)晶1h。繼續(xù)滴加氨水，調(diào)節(jié)pH值終點(diǎn)為3～4之間。養(yǎng)晶30min，之后，進(jìn)行抽濾。分別用50mL水和50mL甲醇洗滌濾餅。將洗滌后的固體放入50℃真空干燥箱中進(jìn)行干燥。所得產(chǎn)品7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸重量為14.2g，重量收率為71.0%，水分為0.52%，HPLC檢測(cè)純度為99.01%。
結(jié)論
以D-7-ACA為原料，二氯甲烷作溶劑，甲烷磺酸作催化劑，原甲酸三甲酯提供甲氧基，一步甲氧基化制備了7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸。篩選了影響產(chǎn)品收率及質(zhì)量的關(guān)鍵因素，制備出的產(chǎn)品具備顏色淺、純度高的優(yōu)點(diǎn)。
與7-ACA作起始原料制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸相比，所用原料和輔料易采購(gòu)、價(jià)格低廉，且合成路線反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低。
較已有的D-7-ACA作原料制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸工藝相比，使用溶劑較為安全，不使用易燃易爆的乙醚，且后處理簡(jiǎn)單，不存在乙醚超聲洗滌過程。在反應(yīng)結(jié)束后，再加入醋酸鈉醇溶液，得到純度較高的甲烷磺酸鈉鹽，催化劑實(shí)現(xiàn)了部分的回收利用，制得的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸色白，呈顆粒狀，與市場(chǎng)同類產(chǎn)品相比，具有很大的優(yōu)勢(shì)，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1] 孫美婷,姜鵬鵬,梁丙辰,王宇棟.7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的合成.[J]煤炭與化工.第42卷第11期.