背景技術(shù)

聚乙二醇12羥基硬脂酸酯,在藥物制劑中能夠作為增溶劑、乳化劑使用。目前市面上僅有BASF產(chǎn)品,其產(chǎn)品描述為:“本品主要為12-羥基硬脂酸經(jīng)乙氧基化作用得到的聚乙二醇和12-羥基硬脂酸單酯、雙酯混合物。每摩爾12-羥基硬脂酸與15摩爾環(huán)氧乙烷(標(biāo)稱值)發(fā)生反應(yīng)。本品還含有游離聚乙二醇”。但BASF并未公開本品的合成工藝方法。

與之類似的技術(shù)中,關(guān)于聚乙二醇脂肪酸酯的合成方法有較多的報(bào)道,總體歸為三大類反應(yīng):乙氧基化法、直接酯化法。環(huán)氧乙烷乙氧基化法是聚乙二醇脂肪酸酯的工業(yè)合成方法，優(yōu)勢(shì)在于反應(yīng)快,產(chǎn)品外觀好,缺陷在于分子量分布控制困難大,反應(yīng)劇烈,對(duì)設(shè)備有較高要求;直接酯化法是將聚乙二醇與脂肪酸在催化劑的作用下發(fā)生酯化反應(yīng),但該方法存在較嚴(yán)重的缺陷:產(chǎn)品色澤較深且難以控制,產(chǎn)物通常為單酯和雙酯混合,對(duì)于要求純單酯產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，單雙酯分離困難。本文將介紹一種硼酸酯交換法合成聚乙二醇12羥基硬脂酸酯的方法，在于克服前述現(xiàn)有技術(shù)中存在的硼酸酯化收率不高、總收率低的缺陷。

合成方法^[1]

(1)CaO-SrO/BaSO4復(fù)合物的制備：稱取氫氧化鈣7.41g(0.1mol)、12.16g氫氧化鍶(0.1mol)投入純水,配成總質(zhì)量濃度為10%的水溶液,加熱攪拌下投入15.81g的碳酸氫銨,加熱至沉淀完全,過(guò)濾,水洗2-3次，得到固體混合物固體物24.0g,再與12.0g BaSO4固體混合，送入高溫馬弗爐,先300°C烘烤1h,再以10℃/min的速度升至1140℃并焙燒20min,之后隨爐冷卻，得到固體物質(zhì)為所述CaO-SrO/BaSO4復(fù)合物堿催化劑。

(2)取硼酸三乙酯14.6g(0.1mol),聚乙二醇400 40g(0.1mol),堿催化劑2.73g,投入反應(yīng)釜,加熱至80℃,攪拌反應(yīng)1h,反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾,用飽和氯化鈉溶液洗滌,合并有機(jī)層得到聚乙二醇硼酸酯49.5g,產(chǎn)率99%。

(3)取步驟(2)得到聚乙二醇硼酸酯10g,12-羥基硬脂酸20g,全氟磺酸樹脂微球0.6g,投入反應(yīng)釜,加熱至80℃攪拌混合,保溫反應(yīng)1h,之后加入10g純水,繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5h,得到的反應(yīng)產(chǎn)物依次用飽和氯化鈉溶液、乙酸乙酯萃取、之后干燥、旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品聚乙二醇12羥基硬脂酸酯13.5g,產(chǎn)率98.9%,色澤為淡黃色。

參考文獻(xiàn)

[1]湖南爾康制藥股份有限公司. 一種硼酸酯交換法合成聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯的方法:CN201410312589.9[P]. 2014-10-01.